Der Neurobiologe Michael Greenberg von der Harvard Medical School hat den Brain Prize 2023 für seine lebenslange Forschung zur Plastizität des Gehirns gewonnen: die Fähigkeit des Organs, sich im Laufe der Zeit zu verändern, anzupassen und zu lernen.
Greenberg, Nathan Marsh Pusey Professor of Neurobiology am Blavatnik Institute at HMS, teilt sich die Auszeichnung mit Christine Holt, Professorin für Entwicklungsneurowissenschaften an der University of Cambridge, und mit Erin Schuman, Direktorin des Max-Planck-Instituts für Hirnforschung.
Gemeinsam haben die drei Wissenschaftler bedeutende Fortschritte bei der Enthüllung der zellulären und molekularen Mechanismen gemacht, die es dem Gehirn ermöglichen, sich als Reaktion auf äußere Reize neu zu strukturieren, während es sich anpasst, lernt und sich sogar von Verletzungen erholt.
Der Brain Prize gilt als weltweit bedeutendster Preis für Hirnforschung und ist mit rund 1,3 Millionen Euro dotiert, die sich die drei Preisträger teilen. Der Preis wird jährlich von der dänischen Lundbeck-Stiftung an Forscher vergeben, die höchst originelle und einflussreiche Entdeckungen in der Hirnforschung gemacht haben.
Greenbergs Forschung konzentriert sich darauf zu verstehen, wie das Gehirn auf Signale von außen reagiert, um die Aktivität von Genen zu modulieren, die Proteine herstellen, die für die Plastizität des Gehirns unerlässlich sind. Im Laufe seiner Karriere hat sich Greenberg in die Details dieses Prozesses vertieft und die Identitäten, Rollen und Beziehungen der verschiedenen beteiligten Gene, Proteine und Moleküle aufgeklärt.
„Dass unsere sensorischen Erfahrungen die Struktur und Funktion des Gehirns formen, ist eine der tiefgreifenden Entdeckungen auf dem Gebiet der Neurowissenschaften im 20. Jahrhundert“, sagte David Ginty, Lehrstuhl für Neurobiologie an der HMS. „Mikes Arbeit, die sich bis ins 21. Jahrhundert erstreckt, hat erklärt, wie dieses grundlegende Merkmal der Gehirnfunktion auf molekularer, zellulärer und Schaltkreisebene erreicht wird.“
Die Plastizität des Gehirns oder die Fähigkeit des Gehirns, sich als Reaktion auf neue Informationen im Laufe des Lebens neu zu verdrahten, ist ein Markenzeichen des Gehirns; von zentraler Bedeutung für die Fähigkeit des Organs, über viele Jahrzehnte zu funktionieren und nach einer Schädigung seine Funktion wiederherzustellen oder wiederzuerlangen.
Um dieses Kunststück zu erreichen, muss das Gehirn ständig neue neuronale Schaltkreise erstellen und bestehende modifizieren, wenn es auf Informationen aus der Umgebung trifft. Dieser hochkomplexe und dynamische Prozess erfordert, dass das Gehirn eine Vielzahl von Molekülen sorgfältig orchestriert, die in Signalwegen kommunizieren und die zelluläre Grundlage für Lernen und Gedächtnis bilden.
Im Laufe seiner Karriere hat Greenberg die Rolle von Genen in diesem Prozess erforscht – wie sie mit Lebenserfahrungen und externen Signalen zusammenarbeiten, um die Gehirnentwicklung zu unterstützen und sicherzustellen, dass das Gehirn im Laufe der Zeit anpassungsfähig oder plastisch bleibt.
„Mikes elegante Forschung unterstreicht die Kraft grundlegender Entdeckungen als den wichtigsten Treibstoff für wissenschaftlichen Fortschritt. Seine beeindruckenden Leistungen, zu denen nun auch diese wunderbare Auszeichnung gehört, zeigen, wie viel möglich ist, wenn Forscher unerschütterlich ihrer Neugier und wissenschaftlichen Leidenschaft folgen“, sagte HMS-Dekan George Q. Daley.
Eine Konvergenz von Erkenntnissen
Greenberg und die Mitempfänger Holt und Schuman untersuchen jeweils verschiedene Aspekte der Proteinproduktion im Zusammenhang mit der Plastizität des Gehirns.
Holts Forschung konzentriert sich auf das visuelle System von Wirbeltieren – insbesondere die Neuronen, die sich vom Auge bis zum Gehirn erstrecken – um zu verstehen, wie sich neuronale Verbindungen im Gehirn bilden und im Laufe der Zeit aufrechterhalten werden. Sie hat gezeigt, dass Proteine lokal hergestellt und abgebaut werden müssen, um das Wachstum von Zapfenzellen zu steuern, die für das Sehen benötigt werden. Eine kontinuierliche Versorgung mit lokal hergestellten Proteinen ist auch erforderlich, um Axone aufrechtzuerhalten – die langen Fasern, die Informationen durch Neuronen übertragen. Holts Arbeit wirft ein Licht darauf, wie neurale Verbindungen aufgebaut werden und wie Axone lebenslang erhalten bleiben.
Schuman interessiert sich für die Prozesse, die den Auf- und Abbau von Proteinen in vom Zellkörper entfernten Neuronenstrukturen steuern, darunter Axone und verzweigte Dendriten, die sich in Synapsen erstrecken. Sie hat gezeigt, dass Neuronen zelluläre Maschinen – nämlich Ribosomen und Proteasomen – in Axonen und Dendriten lokalisiert haben. Sie hat auch festgestellt, dass in Dendriten hergestellte Proteine für die synaptische Plastizität benötigt werden, und enthüllte molekulare Details der beteiligten mRNA und Ribosomen. Ihr Labor hat neue Werkzeuge entwickelt, um neu hergestellte Proteine in Neuronen und anderen Zellen zu markieren, zu reinigen, zu identifizieren und sichtbar zu machen.
„Gemeinsam haben die Gewinner des Brain Prize 2023 bahnbrechende Entdeckungen gemacht, indem sie gezeigt haben, wie die Synthese neuer Proteine in verschiedenen neuronalen Kompartimenten ausgelöst wird, und dadurch die Entwicklung und Plastizität des Gehirns auf eine Weise gesteuert haben, die unser Verhalten ein Leben lang beeinflusst“, sagte Richard Morris, Professor of Neuroscience an der University of Edinburgh und Vorsitzender des Auswahlkomitees.
Von Proteinen und Plastizität
Als Postdoktorand im Labor von Edward Ziff, Professor für Biochemie und Neurowissenschaften an der New York University School of Medicine, begann Greenberg, die genetischen Veränderungen zu untersuchen, die innerhalb einer Säugetierzelle auftreten, wenn sie von außen stimuliert wird. Er entdeckte, dass die Zelle innerhalb von Minuten nach der Stimulation beginnt, ein Gen namens zu exprimieren c-foswas wiederum die Produktion des zugehörigen Fos-Proteins ankurbelt.
Dies stellte sich als Meilenstein heraus.
„Die Idee, dass Veränderungen der Genexpression in so kurzer Zeit herbeigeführt werden könnten, war ein Paradigmenwechsel, der eine neue Ära für die Neurowissenschaften einleitete“, schrieb Emily Osterweil, Professorin für molekulare Neurowissenschaften an der Universität Edinburgh, in einem Kommentar zur Arbeit der drei Gewinner.
Greenberg setzte diese Forschungsrichtung als Assistenzprofessor an der HMS fort. Insbesondere stellte er eine Verbindung zwischen Neurotransmittern – chemischen Botenstoffen, die von einem Neuron zum nächsten fließen – und Veränderungen in der Aktivität von Genen her. Er beschrieb eine Signalkaskade, die mit der Freisetzung von Neurotransmittern beginnt und zu einem Kalziumanstieg in dem Neuron führt, das die Nachricht empfängt. Dieser Calciumeinstrom regt das Neuron zur Aktivierung an c-fos und andere Gene, die Proteine herstellen, die wiederum die nachgeschaltete Signalübertragung initiieren.
Greenberg fuhr fort, die Signalwege genauer zu definieren, die Neurotransmitter verwenden, um Gene zu aktivieren und die spezifischen beteiligten Proteine zu identifizieren. Die Arbeit anderer Labore legt nahe, dass eines dieser Proteine, CREB, ein wichtiger Vermittler des Langzeitgedächtnisses ist. Aufbauend auf Greenbergs Arbeit haben Wissenschaftler auch Hunderte von Stimuli identifiziert, die die Fos-Produktion im Gehirn bei verschiedenen Verhaltensweisen induzieren, wodurch die Allgegenwärtigkeit und Bedeutung des Proteins für die Gehirnfunktion demonstriert wird.
Greenberg arbeitet nun daran, die Produkte von Genen, die durch neurale Aktivität kontrolliert werden, weiter zu charakterisieren, einschließlich der Art und Weise, wie diese Genprodukte interagieren. So erfuhr er beispielsweise, dass Fos mit einem anderen Protein, NPAS4, zusammenarbeitet, um die Expression bestimmter Gene zu regulieren, indem die Ein-Aus-Signale in Neuronen als Reaktion auf Reize moduliert werden. Seine Ergebnisse bieten einen neuen möglichen Mechanismus für lang anhaltende Plastizität des Gehirns, der dem assoziativen Lernen und der räumlichen Navigation zugrunde liegen könnte. Er stellte auch fest, dass Fos in Verbindung mit einem Proteinkomplex namens BAF, der an neurologischen Entwicklungsstörungen wie Autismus beteiligt ist, eine Rolle bei der Umgestaltung von genetischem Material in Zellen spielt.
Greenbergs Bemühungen haben Einblicke in die Mechanismen geliefert, durch die aktivitätsbezogene Gene die Reifung, Beschneidung und Stabilität von Synapsen steuern – den kleinen Lücken, in denen sich Neuronen verbinden und kommunizieren. Greenberg hat die von ihm untersuchten Gentranskriptionsprogramme mit Schlüsselaspekten der erfahrungsabhängigen Gehirnreifung und -plastizität verknüpft, einschließlich der Bildung kontextabhängiger Erinnerungen und der Plastizität des visuellen Systems während der Entwicklung. Seine Arbeit beleuchtet die Ursachen von Störungen, bei denen Mechanismen der neuronalen Plastizität gestört sind.
Greenbergs Forschung hat auch zu wichtigen technischen Fortschritten geführt. Seine Entdeckung der Fos-Induktion lieferte Forschern ein Werkzeug, das heute weit verbreitet ist, um die Neuronen und neuronalen Schaltkreise zu identifizieren, die das Verhalten vermitteln. Seine Entdeckungen haben auch zu innovativen Wegen geführt, diese Neuronen einzufangen, um ihre Funktion in neuronalen Schaltkreisen zu bewerten, und zu neuen Strategien, um detaillierte Beobachtungen über die Moleküle und Mechanismen zu machen, die Lernen, Gedächtnis und Verhalten vermitteln.
„Für mich ist dies der Höhepunkt einer 40-jährigen Odyssee, die darauf abzielt zu verstehen, wie unsere sensorischen Erfahrungen auf das neuronale Genom einwirken, um die Gehirnreifung und die Plastizität zu orchestrieren, die dem Langzeitgedächtnis zugrunde liegt, und wie diese Prozesse bei Störungen des Nervensystems schief gehen System“, sagte Greenberg.
Greenberg erwarb einen Bachelor-Abschluss in Chemie an der Wesleyan University und promovierte an der Rockefeller University. Nach seinem Postdoktorat an der NYU wurde er Assistenzprofessor in der Abteilung für Mikrobiologie und Molekulargenetik an der HMS und später Direktor des FM Kirby Neurobiology Center am Boston Children’s Hospital. 2008 übernahm er den Lehrstuhl für Neurobiologie an der HMS, eine Position, die er 14 Jahre lang innehatte.
Greenberg ist Mitglied der American Academy of Arts and Sciences, der National Academy of Sciences und der National Academy of Medicine. Er hat zahlreiche weitere Auszeichnungen erhalten, darunter einen McKnight-Preis für technologische Fortschritte in den Neurowissenschaften, den Gruber-Preis 2015 für Neurowissenschaften, den Ralph-W.-Gerard-Preis 2019 für Neurowissenschaften und den Edward-M.-Scolnick-Preis 2022 für Neurowissenschaften.
Die Lundbeck Foundation vergibt den Brain Prize seit 2011 jährlich. Die Gewinner werden von einem Komitee aus neun führenden Neurowissenschaftlern aus der ganzen Welt ausgewählt, die über Expertise in verschiedenen neurowissenschaftlichen Disziplinen verfügen.
