Forscher identifizieren Signalweg, der die Metastasierung von Brustkrebs im Gehirn kontrolliert

Brustkrebs ist die zweithäufigste Ursache für Hirnmetastasen, die bei 10 bis 30 % der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs auftritt. Brustkrebspatientinnen, die Hirnmetastasen entwickeln, haben begrenzte Behandlungsmöglichkeiten und eine schlechte Überlebensrate. Forscher des Moffitt Cancer Center arbeiten daran, die molekularen Mechanismen besser zu verstehen, die die Entwicklung und das Fortschreiten der Hirnmetastasierung von Brustkrebs fördern, um zur Verbesserung von Diagnosen und Behandlungen beizutragen.

In einer neuen Studie veröffentlicht in ZellberichteSie berichten über die Identifizierung eines Zellsignalwegs, der die Hirnmetastasierung von Brustkrebs steuert.

Das Moffitt-Team konzentrierte seine Untersuchungen auf krebsassoziierte Fibroblasten und den Prozess der Fucosylierung. Krebsassoziierte Fibroblasten sind eine Zellart in der Tumorumgebung, die die Entstehung und das Fortschreiten von Krebs unterstützen und fördern kann.

Krebsassoziierte Fibroblasten sind für ihren funktionellen Beitrag zur primären Brustkrebsentstehung bekannt. Ihre Rolle bei der Hirnmetastasierung ist jedoch weniger klar definiert. Bei der Fucosylierung handelt es sich um eine Form der Proteinmodifikation, bei der der Zucker L-Fucose zu Proteinen hinzugefügt wird, wodurch deren Verhalten und Funktionen beeinflusst werden. Zellsignalwege können durch Fucosylierung reguliert werden, und hohe Mengen an fucosylierten Proteinen scheinen mit dem Fortschreiten von Brustkrebs verbunden zu sein.

„Neue Studien haben die mechanistische Rolle der Fucosylierung bei der Pathogenese mehrerer Krebsarten, einschließlich solcher im Gehirn, aufgezeigt. Es ist jedoch nicht bekannt, wie abweichend fucosylierte Proteine ​​die Interaktionen zwischen Tumor und krebsassoziierten Fibroblasten verändern und so das Fortschreiten von Tumoren im Gehirn fördern können.“ “, sagte Eric Lau, Ph.D., assoziiertes Mitglied der Abteilung für Tumormikroumgebung und Metastasierung bei Moffitt.

In frühen Laborexperimenten entdeckten die Forscher, dass Brustkrebs-assoziierte Fibroblasten einen hohen Grad an Fukosylierung aufweisen, der mit der Metastasierung korreliert, was darauf hindeutet, dass dieser Prozess bei Krebs-assoziierten Fibroblasten das Fortschreiten von Brustkrebs fördern könnte.

Eine anschließende und umfassende Reihe von Experimenten ergab, dass krebsassoziierte Fibroblasten aus Brustkrebs-Hirnmetastasen das Protein Poliovirus-Rezeptor (PVR) sezernieren, das die Migration und Invasionsfähigkeit metastatischer Brustkrebszellen wirksam stimuliert und so die Brusttumorinvasion im Gehirn verstärkt.

Wichtig ist, dass die Forscher feststellten, dass die Sekretion von PVR aus den Fibroblasten durch seine Fukosylierung ausgelöst wird, die durch das Hypoxie-induzierte Protein FUT11 vermittelt wird. Die Forscher bestätigten auch in Patientenproben, dass die Konzentrationen an fucosyliertem PVR in krebsassoziierten Fibroblasten aus Brustkrebs-Hirnmetastasen höher sind als in Brustkrebszellen.

Diese kombinierten Beobachtungen legen nahe, dass die Fukosylierung von PVR und die daraus resultierende Sekretion durch krebsassoziierte Fibroblasten ein wichtiger Regulator der Metastasierung und Invasion von Brustkrebs im Gehirn ist. Die Forscher hoffen, dass diese Erkenntnisse den Wissenschaftlern dabei helfen werden, bessere diagnostische und therapeutische Ansätze für Patienten mit Brustkrebs-Hirnmetastasen zu entwickeln.

„Unsere Studie liefert wichtige mechanistische Einblicke in die Pathogenese von Hirnmetastasen bei Brustkrebs und hebt zum ersten Mal Hirnmetastasenkrebs-assoziiertes Fibroblasten-sekretiertes/fucosyliertes PVR und FUT11 als potenzielle neue therapeutische Ziele und Biomarker für die Hirnmetastasierung von Brustkrebs hervor“, sagte er Emma Adhikari, Ph.D., Hauptautorin der Studie und kürzlich promovierte Moffitt Cancer Biology. Absolvent des Lau-Labors.