Identifizierung der molekularen Zündkerze, die den Juckreiz auslöst
Forscher haben die Haut von Mäusen ausgesetzt S. aureus. Die Tiere entwickelten über mehrere Tage hinweg einen stärker werdenden Juckreiz, und das wiederholte Kratzen verursachte zunehmende Hautschäden, die sich über die ursprüngliche Expositionsstelle hinaus ausbreiteten.
Darüber hinaus sind Mäuse ausgesetzt S. aureus wurde überempfindlich gegenüber harmlosen Reizen, die normalerweise keinen Juckreiz verursachen würden. Bei den exponierten Mäusen war die Wahrscheinlichkeit größer als bei nicht exponierten Mäusen, dass sie als Reaktion auf eine leichte Berührung einen abnormalen Juckreiz entwickelten.
Diese hyperaktive Reaktion, ein Zustand namens Alloknese, kommt häufig bei Patienten mit chronischen Hauterkrankungen vor, die durch anhaltenden Juckreiz gekennzeichnet sind. Aber es kann auch bei Menschen ohne Vorerkrankungen auftreten – denken Sie an das kratzige Gefühl, das Sie bei einem Wollpullover bekommen könnten.
Um herauszufinden, wie das Bakterium Juckreiz auslöste, testeten die Forscher mehrere modifizierte Versionen davon S. aureus Mikroben, die so konstruiert wurden, dass ihnen bestimmte Teile der molekularen Zusammensetzung des Käfers fehlen. Das Team konzentrierte sich auf 10 Enzyme, von denen bekannt ist, dass sie von dieser Mikrobe bei Hautkontakt freigesetzt werden. Nacheinander eliminierten die Forscher neun Verdächtige und zeigten, dass ein bakterielles Enzym namens Protease V8 allein für die Auslösung des Juckreizes bei Mäusen verantwortlich war. Auch menschliche Hautproben von Patienten mit atopischer Dermatitis wiesen mehr auf S. aureus und höhere V8-Werte als gesunde Hautproben.
Die Analysen zeigten, dass V8 Juckreiz auslöst, indem es ein Protein namens PAR1 aktiviert, das sich auf Hautneuronen befindet, die aus dem Rückenmark stammen und verschiedene Signale – Berührung, Hitze, Schmerz, Juckreiz – von der Haut zum Gehirn übertragen. Normalerweise ruht PAR1, wird aber bei Kontakt mit bestimmten Enzymen, einschließlich V8, aktiviert. Die Forschung zeigte, dass V8 ein Ende des PAR1-Proteins abschneidet und es erweckt. Experimente an Mäusen zeigten, dass PAR1 nach seiner Aktivierung ein Signal auslöst, das das Gehirn schließlich als Juckreiz wahrnimmt. Als die Forscher die Experimente in Laborschalen mit menschlichen Neuronen wiederholten, reagierten sie auch auf V8.
Interessanterweise lösten verschiedene Immunzellen, die an Hautallergien beteiligt sind und von denen allgemein bekannt ist, dass sie Juckreiz verursachen – Mastzellen und Basophile –, den Juckreiz nach Bakterienexposition nicht aus, wie die Experimente zeigten. Auch entzündungsfördernde Chemikalien namens Interleukine oder weiße Blutkörperchen, die bei allergischen Reaktionen aktiviert werden und bekanntermaßen auch bei Hautkrankheiten und sogar bei bestimmten neurologischen Erkrankungen erhöht sind, waren nicht betroffen.
„Als wir mit der Studie begannen, war unklar, ob der Juckreiz auf eine Entzündung zurückzuführen war oder nicht“, sagte Deng. „Wir zeigen, dass diese Dinge entkoppelt werden können, dass man nicht unbedingt eine Entzündung haben muss, damit die Mikrobe Juckreiz verursacht, sondern dass der Juckreiz die Entzündung auf der Haut verschlimmert.“
Den Juckreiz-Kratz-Zyklus unterbrechen
Denn PAR1 – das Protein, das durch aktiviert wird S. aureus – an der Blutgerinnung beteiligt ist, wollten die Forscher herausfinden, ob ein bereits zugelassenes gerinnungshemmendes Medikament, das PAR1 blockiert, den Juckreiz stoppen würde. Das tat es.
Die juckenden Mäuse, deren Haut ausgesetzt war S. aureus erlebte unter der Behandlung mit dem Medikament eine rasche Besserung. Ihre Lust am Kratzen nahm dramatisch ab, ebenso wie die durch das Kratzen verursachten Hautschäden.
Darüber hinaus verspürten die Mäuse nach der Behandlung mit PAR1-Blockern keinen abnormalen Juckreiz mehr als Reaktion auf harmlose Reize.
Der PAR1-Blocker wird bereits beim Menschen zur Vorbeugung von Blutgerinnseln eingesetzt und könnte als Medikament gegen Juckreiz eingesetzt werden. Die Forscher stellten beispielsweise fest, dass der Wirkstoff des Arzneimittels die Grundlage für topische Anti-Juckreiz-Cremes werden könnte.
Eine unmittelbare Frage, die die Forscher in zukünftigen Arbeiten untersuchen wollen, ist, ob auch andere Mikroben vorhanden sind S. aureus kann Juckreiz auslösen.
„Wir wissen, dass viele Mikroben, darunter Pilze, Viren und Bakterien, von Juckreiz begleitet werden, aber wie sie Juckreiz verursachen, ist nicht klar“, sagte Chiu.
Darüber hinaus werfen die Ergebnisse eine umfassendere Frage auf: Warum sollte eine Mikrobe Juckreiz verursachen? Was hat das Bakterium evolutionär gesehen davon?
Eine Möglichkeit, so die Forscher, bestehe darin, dass Krankheitserreger Juckreiz und andere Nervenreflexe zu ihrem Vorteil nutzen könnten. Frühere Untersuchungen haben beispielsweise gezeigt, dass das Tuberkulosebakterium Vagusneuronen direkt aktiviert, um Husten auszulösen, was eine leichtere Ausbreitung von einem Wirt zum anderen ermöglichen könnte.
„Zu diesem Zeitpunkt handelt es sich noch um Spekulationen, aber der Juckreiz-Kratz-Zyklus könnte den Mikroben zugute kommen und ihre Ausbreitung zu entfernten Körperstellen und zu nicht infizierten Wirten ermöglichen“, sagte Deng. „Warum jucken und kratzen wir? Hilft es uns oder hilft es der Mikrobe? Das ist etwas, dem wir in Zukunft nachgehen könnten.“
Weitere Autoren waren Flavia Costa, Kimbria J. Blake, Samantha Choi, Arundhasa Chandrabalan, Muhammad Saad Yousuf, Stephanie Shiers, Daniel Dubreuil, Daniela Vega-Mendoza, Corinne Rolland, Celine Deraison, Tiphaine Voisin, Michelle D. Bagood, Lucia Wesemann und Abigail M. Frey, Joseph S. Palumbo, Brian J. Wainger, Richard L. Gallo, Juan-Manuel Leyva-Castillo, Nathalie Vergnolle, Theodore J. Price, Rithwik Ramachandran und Alexander R. Horswill.
Offenlegung: Chiu ist Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von GSK Pharmaceuticals. Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse wurde die vorläufige Patentanmeldung mit der Seriennummer 63/438.668 eingereicht, in der einige Mitautoren als Erfinder aufgeführt sind.
Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health finanziert (Zuschüsse R01AI168005, R01AI153185, R01NS065926, R01NS102161, R01NS111929, R37AI052453, R01AR076082, U01AI152038, UM1AI151958, R01AI1531). 85, R01JL160582, F32AI172080, T32AI049928, 1R21AG075419), Food Allergy Science Initiative (FASI), Burroughs Wellcome Fund, Drako Family Fund, Jackson-Wijaya Research Fund, Canadian Institutes of Health Research (CIHR) (Zuschüsse 376560 und 469411) und ANR-PARCURE (PRCE-CE18, 2020).
