Forscher entdecken Schlüsselfunktionen therapeutisch vielversprechender Jumbo-Viren

Mithilfe von CRISPRi-ART, einem programmierbaren RNA-Tool zur Untersuchung von Genomen, konnten die Forscher zeigen, dass PicA ein wesentlicher Bestandteil des Kernentwicklungs- und Replikationsprozesses von Chimalliviridae ist.

„Ohne die Einfachheit und Vielseitigkeit der RNA-Targeting-CRISPR-Technologien wäre es nahezu unmöglich, diese Fragen direkt zu stellen und zu beantworten. Wir sind wirklich gespannt, wie diese Werkzeuge die von Phagengenomen kodierten Geheimnisse lüften“, sagte Co-Autor Ben Adler, ein Postdoktorand, der bei der mit dem Nobelpreis ausgezeichneten CRISPR-Pionierin Jennifer Doudna arbeitet.

Bakterien und Viren liefern sich seit Milliarden von Jahren eine Art Wettrüsten, bei dem sich beide weiterentwickelten, um den Anpassungen des anderen entgegenzuwirken. Die Forscher sagen, dass das hochentwickelte PicA-Transportsystem ein Ergebnis dieses intensiven, anhaltenden evolutionären Wettbewerbs ist. Das System hat sich zu einem äußerst flexiblen und äußerst selektiven System entwickelt, das nur die wichtigsten nützlichen Elemente in den Zellkern zulässt. Ohne das PicA-System würden die Abwehrproteine ​​der Bakterien in das Innere eindringen und den Replikationsprozess des Virus sabotieren.

Solche Informationen sind von entscheidender Bedeutung, da Wissenschaftler der vom Howard Hughes Medical Institute (HHMI) finanzierten Emerging Pathogens Initiative und des Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics der UC San Diego versuchen, den Grundstein für die genetische Programmierung von Phagen zur Behandlung verschiedener tödlicher Krankheiten zu legen.

„Wir hatten wirklich kein Verständnis dafür, wie das Proteinimportsystem funktionierte oder welche Proteine ​​zuvor beteiligt waren, daher ist diese Forschung der erste Schritt zum Verständnis eines Schlüsselprozesses, der für die erfolgreiche Replikation dieser Phagen entscheidend ist“, sagte School of Biological Sciences Doktorandin Emily Armbruster, Mitautorin der Arbeit. „Je besser wir diese wesentlichen Systeme verstehen, desto besser können wir Phagen für therapeutische Zwecke entwickeln.“

Zu den künftigen Angriffszielen für solche genetisch programmierten Viren zählen Pseudomonas aeruginosa-Bakterien, von denen bekannt ist, dass sie potenziell tödliche Infektionen verursachen und ein Risiko für Patienten in Krankenhäusern darstellen. Weitere vielversprechende Angriffspunkte sind E. coli und Klebsiella, die chronische und wiederkehrende Infektionen verursachen und in manchen Fällen in den Blutkreislauf gelangen können, was lebensbedrohlich sein kann.

Das volle PNAS Zu den Autoren der Arbeit gehören: Chase Morgan (Doktorandin), Eray Enustun (Postdoktorandin), Emily Armbruster (Doktorandin), Erica Birkholz (Postdoktorandin), Amy Prichard (Doktorandin), Taylor Forman (Doktorandin) , Ann Aindow (Postdoktorandin), Wichanan Wannasrichan (Doktorandin), Sela Peters (Doktorandin), Koe Inlow (Postdoktorandin), Isabelle Shepherd (Doktorandin), Alma Razavilar (Gymnasiastin), Vorrapon Chaikeeratisak (Assistenzprofessorin) , Benjamin Adler (Postdoktorand), Brady Cress (Hauptforscher), Jennifer Doudna (Professor), Kit Pogliano (Professor), Elizabeth Villa (Professor), Kevin Corbett (außerordentlicher Professor) und Joe Pogliano (Professor).

Diese Arbeit wurde durch einen Zuschuss der Emerging Pathogens Initiative des HHMI und der National Institutes of Health (R01-GM129245 und R35 GM144121) unterstützt.

Offenlegung konkurrierender Interessen: Die Professoren Kit und Joe Pogliano sind an Linnaeus Bioscience Inc. beteiligt und erhalten Einnahmen. Professor Doudna ist Mitbegründer von Caribou Biosciences, Editas Medicine, Scribe Therapeutics, Intellia Therapeutics und Mammoth Biosciences. Doudna ist außerdem Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von Vertex, Caribou Biosciences, Intellia Therapeutics, Scribe Therapeutics, Mammoth Biosciences, Algen Biotechnologies, Felix Biosciences, The Column Group und Inari. Sie ist wissenschaftliche Chefberaterin von Sixth Street, Direktorin bei Johnson & Johnson, Altos und Tempus und leitet Forschungsprojekte, die von Apple Tree Partners und Roche gesponsert werden. Die Regenten der University of California verfügen über erteilte und angemeldete Patente für CRISPR-Technologien, deren Erfinder Doudna, Cress, Adler, Joe und Kit Pogliano sowie Armbruster sind.