Forscher haben maschinelles Lernen genutzt, um ein potenzielles neues Antibiotikum gegen eine anspruchsvolle Art krankheitsverursachender Bakterien zu identifizieren, berichteten sie in einem in veröffentlichten Artikel Naturchemische Biologie am 25. Mai.
Der Befund ist wichtig, da antimikrobielle Resistenzen zunehmen und es schwierig ist, neue Antibiotikaklassen zu identifizieren. Außerdem wird erläutert, wie Maschinen dazu beitragen können, die Identifizierung, Entdeckung und Prüfung neuer Antibiotika, die die Welt dringend benötigt, zu beschleunigen – und möglicherweise die Kosten dieses mühsamen Prozesses zu senken.
Was ist antimikrobielle Resistenz?
Antibiotikaresistenzen sind eine der großen Krisen des 21. Jahrhunderts, die wie der Klimawandel durch menschliche Aktivitäten verursacht wurde und die ganze Welt betrifft, unabhängig von Grenzen oder Ursprungsorten. Es bezieht sich auf die Fähigkeit von Mikroben, sich so zu entwickeln, dass sie den Verbindungen widerstehen, die der Mensch entwickelt hat, um sie zu besiegen.
Dies hat zur Folge, dass viele Medikamente, vor allem aber Antibiotika, gegen krankheitserregende Bakterien weniger wirksam oder wirkungslos geworden sind, sodass die Krankheiten wieder häufiger auftreten.
Es wird erwartet, dass die weltweiten Kosten antimikrobieller Resistenzen jedes Jahr zwischen 300 Milliarden US-Dollar und mehr als 1 Billion US-Dollar betragen. Indien ist aufgrund des übermäßigen Einsatzes von Antibiotika bei Menschen und Tieren und der unsachgemäßen Entsorgung von Arzneimittelabfällen ein „Hotspot“ antimikrobieller Resistenzen.
Bemühungen zur Entwicklung neuer Antibiotika wurden durch die Tatsache behindert, dass viele bestehende Verbindungen von einer kleineren Gruppe abgeleitet wurden. Dies bedeutet höhere Kosten und längere Zeiträume für die Identifizierung neuer Medikamente, die die Resistenzflut zurückdrängen können.
Ein vielversprechender Weg hierfür ist die Verwendung von Modellen des maschinellen Lernens, denen „beigebracht“ werden kann, nach Molekülen zu suchen, deren Eigenschaften zur Bekämpfung bestimmter Bakterienarten als wünschenswert erachtet werden. Solche Modelle können auch große Datensätze in kurzer Zeit durchsuchen.
Was ist Acinetobacter baumannii?
In ihrer Studie suchten die MIT-Forscher nach einem Molekül, das es zu bekämpfen gilt Acinetobacter baumannii Bakterien. A. baumannii ist ein gramnegatives Bakterium, das heißt, es verfügt über eine schützende Außenmembran, die es ihm ermöglicht, Antibiotika zu widerstehen. Es wurde in Indien mit im Krankenhaus erworbenen Infektionen in Verbindung gebracht.
A. baumannii wurde bereits vor einem Jahrzehnt als „Alarmstufe“-Erreger eingestuft, „hauptsächlich aufgrund seiner außergewöhnlichen Fähigkeit, Resistenzen gegen alle derzeit verfügbaren Antibiotika zu entwickeln“. Dies ist bis heute so.
Kürzlich startete eine Initiative des Ministeriums für Biotechnologie ein Programm zur Suche nach wirksamen Substanzen A. baumanniineben fünf anderen Krankheitserregern.
Im Jahr 2019 berichteten Forscher des Jawaharlal Nehru Center for Advanced Scientific Research über die Entdeckung eines neuen Moleküls, das offenbar wirksam dagegen ist A. baumannii aber menschliche Zellen in Ruhe gelassen. „Basierend auf den In-vitro-Studien glauben wir, dass dieses Molekül ein enormes Potenzial für die Entwicklung als zukünftiges Therapeutikum hat“, hatte die Hauptautorin der Studie, Jayanta Haldar, gesagt Der Hindu damals.
Wie hat die MIT-Gruppe die Verbindung gefunden?
Zunächst stellte die MIT-Gruppe eine Liste von 7.684 Molekülen zusammen, von denen bereits bekannt ist, dass sie das Wachstum von hemmen A. baumannii in biomolekularen Studien im Labor. Mit diesen Molekülen trainierten sie ein Modell für maschinelles Lernen. Konkret „lernte“ das Modell die verschiedenen relevanten Eigenschaften jedes Moleküls und kombinierte sie in einem einzigen, komplizierten Vektor.
Dieser Vektor wurde in ein neuronales Netzwerk eingespeist – ein System, das Informationen auf eine vom menschlichen Gehirn inspirierte Weise lernt –, das für die antibakteriellen Eigenschaften jedes Moleküls optimiert wurde. Schließlich wandten sie dieses System auf eine Datenbank mit 6.680 Molekülen an, um nach solchen zu suchen, die kämpfen könnten A. baumannii.
Dieser Schritt führte bereits nach wenigen Stunden zu einer Auswahlliste von 240 Molekülen. Die Forscher testeten sie auf Aktivität gegen A. baumannii und fanden heraus, dass neun von ihnen das Bakterienwachstum um 80 % oder mehr hemmten. Sie reduzierten die Liste weiter, um Moleküle zu entfernen, deren Strukturen den Bakterien möglicherweise „vertraut“ waren.
Es blieb ihnen Abaucin übrig.
„Wenn wir Nasslaborexperimente auf der Grundlage von Modellvorhersagen durchführen, wird das Modell zwangsläufig sowohl richtige als auch falsche Vorhersagen treffen. Anschließend nehmen wir diese Nasslabordaten und trainieren das Modell neu“, sagte Jon Stokes, Assistenzprofessor für Biochemie an der McMaster University in Ontario und einer der Menschen hinter der Studie Der Hindu. „Durch diesen iterativen Umschulungsprozess kann das Modell seine Vorhersageleistung verbessern.“
Was ist Abaucin?
Es ist bekannt, dass Abaucin die normale Funktion eines Proteins namens CCR2 beeinträchtigt. Einer der Autoren der Studie sagte gegenüber germanic, dass sie ursprünglich möglicherweise zur Behandlung von Diabetes entwickelt worden sei.
Die Forscher schrieben in ihrer Arbeit, dass Abaucin in einem Medium, das andere Verbindungen enthielt, gegen die die Bakterien resistent waren, eine „bescheidene bakterizide Wirkung gegen A. baumannii“ hatte. Sie beobachteten auch, dass, wenn sie „danach“ Abaucin aus dem Medium entfernten [six hours] der Behandlung“, die A. baumannii nachgewachsen.
„Dieses Experiment wurde durchgeführt, um zu bestätigen, dass Abaucin Bakterienkulturen nicht sterilisiert in vitro“, sagte Dr. Stokes. „Es war lediglich eine weitere Methode – zusätzlich zu den herkömmlichen Experimenten zur Lebensfähigkeit von Bakterienzellen –, um die Wirksamkeit von Abaucin bei der Verringerung der Lebensfähigkeit von Bakterienzellen zu bestimmen.“
Abaucin scheint zu wirken, indem es den Lipoproteintransport stört A. baumannii. Ein Lipoprotein ist ein molekulares Gerüst, das für den Transport von Fett innerhalb der Zellen erforderlich ist. Basierend auf genetischen Studien gehen die Forscher davon aus, dass Abaucin verhindern könnte, dass in den Bakterien produziertes Lipoprotein zur Außenmembran wandert.
Abaucin ist außerdem „speziesselektiv“: Es stört nur das Wachstum von A. baumannii, nicht andere gramnegative Bakterien. Die Autoren schreiben, dass dies „zumindest teilweise“ daran liegen könnte A. baumannii nutzt ein etwas anderes Lipoprotein-Transportsystem.
Was als nächstes?
Das Team plant, das Modell zu verbessern. „Es gibt immer Lücken in chemischen Trainingsdatensätzen, da man nur einen begrenzten Bereich des chemischen Raums erkunden kann“, sagte Dr. Stokes. „Wir müssen uns daher darauf konzentrieren, kontinuierlich robustere Trainingsdaten zu sammeln, mit denen wir unsere Modelle trainieren können, und auch neue Modelltypen entwerfen, die mit weniger Trainingsdaten robuste Vorhersagen treffen können.“
Die Teammitglieder „entwerfen und testen“ außerdem Verbindungen, die Abaucin chemisch ähnlich sind, um zu sehen, ob sie wirksamer gegen Abaucin sein könnten. baumannii und um „seine medizinischen Eigenschaften zu verbessern“.
