Entwicklung neuartiger Aminosäure-Nanopartikel mit verbesserter Antikrebsaktivität

Aminosäuren wie Tyrosin und Tryptophan sind die Grundbausteine, aus denen Proteine ​​bestehen. Diese Biomoleküle haben an jedem Ende und jeder Seitenkette unterschiedliche chemische Gruppen und verfügen daher über die natürliche Fähigkeit, durch die Bildung einer Amidbindung (Peptidbindung) eine Kette zu bilden. Allerdings sind solche Bindungen schwach und werden unter physiologischen Bedingungen leicht abgebaut. Hier kommen die Fmoc-geschützten Aminosäuren ins Spiel.

In einer neuen Studie hat jetzt ein Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Eijiro Miyako, außerordentlicher Professor, Japan Advanced Institute of Science and Technology (JAIST) und Dr. Alberto Bianco und Dr. Cécilia Ménard-Moyon vom Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS, Frankreich, verwendete ultraviolettes Licht bei 254 nm (was zu CBPUV-Nanopartikeln führte) und Riboflavin-vermittelte Vernetzung bei 365 nm (was zu CBPRibo-Nanopartikeln führte), um die Fmoc-geschützten Aminosäuren zu vernetzen. „Aminosäuren als Bausteine ​​von Proteinen haben zahlreiche Vorteile, wie zum Beispiel eine bessere Biokompatibilität. Deshalb wollten wir neuartige selbstorganisierte Nanopartikel auf Aminosäurebasis schaffen, die durch mehrere Mechanismen ausgelöst werden können“, erklärt Dr. Eijiro Miyako Motivation hinter ihrer Forschung. Die Ergebnisse dieser Studie werden in Small veröffentlicht.

Die selbstorganisierten Aminosäuren waren stabil vernetzte Dimere von Fmoc-Tyr-OH (Tyrosin) und Fmoc-Trp-OH (Tryptophan). Anschließend wurde Doxorubicin, ein Krebsmedikament, in die vernetzten Aminosäurenanopartikel geladen. Um die Stabilität der Nanopartikel zu erhöhen, verwendeten die Forscher einen Gerbsäure-Eisen-(Fe3+)-Komplex (TAF) als äußere Beschichtungsschicht. Diese Beschichtung kann innerhalb der Zellen durch die enzymatische Freisetzung von Glutathion oder durch pH-Unterschiede in der Tumormikroumgebung abgebaut werden. Die Gerbsäurebeschichtung kann auch in der photothermischen Krebstherapie eingesetzt werden, bei der externes Licht die lokale Temperatur um das Krebsgewebe herum erhöhen und so zum Absterben von Krebszellen führen kann.

Die synthetisierten Nanopartikel wurden dann ausführlich auf ihre strukturelle Integrität, Stabilität und Wirkstofffreisetzung unter verschiedenen pH-Bedingungen untersucht. Anschließend wurden das Funktionsprofil, die Zellaufnahme und die Biokompatibilität selbstorganisierter Aminosäurenanopartikel mithilfe von Zellkulturtechniken untersucht. Schließlich wurde die krebshemmende Wirksamkeit synthetisierter Nanopartikel bei tumortragenden Mäusen analysiert. Der kombinierte Ansatz aus Chemotherapie aufgrund der Wirkung von Doxorubicin und photothermischer Therapie dank der Tanninsäurebeschichtung zeigte eine hervorragende Antikrebsaktivität.

Nach der Vernetzung zeigten die Nanopartikel auf Aminosäurebasis deutliche Veränderungen in Farbe, Größe, Absorption, Fluoreszenz und thermischer Stabilität. Darüber hinaus zeigte CBPUV im Vergleich zu CBPRibo eine überlegene Stabilität nach der Vernetzung. Auch CBPUV behielt seine Struktur konsequent bei, während CBPRibo eine teilweise Zerlegung zeigte und Hohlkugeln bildete. Eine Studie zur Wirkstofffreisetzung ergab eine minimale Wirkstofffreisetzung bei physiologischem pH-Wert (7,4), was darauf hindeutet, dass eine stabile Beschichtung für die In-vivo-Verabreichung entscheidend ist. Bei einem pH-Wert von 5,5 führte der unvollständige Abbau der Beschichtung zu einer vernachlässigbaren Wirkstofffreisetzung. Allerdings steigerte die Zugabe von Glutathion (GSH) bei pH 5,5 die Wirkstofffreisetzung deutlich, indem sie den Abbau der TAF-Beschichtung auslöste, was auf eine GSH/pH-Reaktionsfähigkeit hinweist. Die kombinierte Säure- und GSH-Behandlung verstärkte den Abbau der Beschichtung. Dieses Reaktionsverhalten ermöglicht eine kontrollierte Arzneimittelfreisetzung unter bestimmten physiologischen Bedingungen. Darüber hinaus ergaben In-vitro-Untersuchungen eine konzentrationsabhängige Zytotoxizität und eine verbesserte Wirksamkeit bei der kombinierten Chemo-/Photothermietherapie. In-vivo-Studien an tumortragenden Mäusen zeigten eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums, was auf vielversprechende Antikrebswirkungen ohne beobachtete Nebenwirkungen hinweist.

Dr. Miyako teilt seine abschließenden Gedanken zu den Studienergebnissen mit und sagt: „Die Nanotechnologie verspricht, die Grundlagenforschung im Labor in ein wirksames Instrument zur Bekämpfung komplexer Krankheiten wie Krebs zu verwandeln. Wir sind optimistisch, dass diese bahnbrechende Forschung Fortschritte machen und sich möglicherweise zu einer Spitzenforschung entwickeln wird.“ Krebsbehandlungstechnologie innerhalb von zehn Jahren für klinische Studien bereit machen.“

Künftig kann die Entwicklung dieser selbstorganisierten Aminosäure-Nanopartikel dazu beitragen, kritische Probleme wie die Multiresistenz bei Krebs zu bekämpfen und die Gesamtwirksamkeit der Behandlungsergebnisse zu verbessern.

Wang T, Qi Y, Miyako E, Bianco A, Ménard-Moyon C.
Photovernetzte coassemblierte Aminosäure-Nanopartikel für die kontrollierte chemo-photothermische kombinierte Krebstherapie.
Klein. 28. Dezember 2023: e2307337. doi: 10.1002/small.202307337