Eine kürzere TB-Therapie verfehlt das Ziel

Kürzere hochdosierte Rifampicin-Therapien erwiesen sich als sicher für die Behandlung von Lungentuberkulose (TB), zeigten jedoch keine Nichtunterlegenheit gegenüber der standardmäßigen 6-Monats-Therapie, wie eine Phase-III-Studie ergab.

Was den primären Wirksamkeitsendpunkt anbelangt, hatten absolut 6,3 % mehr Erwachsene, die eine 4-Monats-Behandlung mit der höchsten Rifampicin-Dosis erhielten, nach 12 bis 18 Monaten ein ungünstiges Ergebnis im Vergleich zur Kontrollgruppe (90 %-KI 1,1–11,5)., P=0,30 für Nichtunterlegenheit), berichteten Thomas Harrison, MD, von St. George’s, University of London, und Kollegen.

In der Kontrollgruppe wurde bei 7 % ein ungünstiges Ergebnis beobachtet – eine Kombination aus Behandlungsversagen, Rückfall oder wahrscheinlichem Tod aufgrund von Tuberkulose; Bei den 4-Monats-Therapien wurde ein ungünstiges Ergebnis bei 13,4 % der Patienten beobachtet, denen eine Rifampicin-Dosis von 1.800 mg zugewiesen wurde, und bei 10 % der Patienten, die eine Rifampicin-Dosis von 1.200 mg erhielten, gemäß den Ergebnissen in NEJM-Aufzeichnungen.

Die aktuellen Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für Tuberkulose empfehlen eine 6-monatige Behandlung mit Rifampicin, einem Eckpfeiler der Behandlung aufgrund seiner tödlichen Wirkung Mycobacterium tuberculosis und die Mykobakterien gelten als Ursache der meisten Rückfälle. Doch die Einhaltung sei oft ein Problem, und hochdosierte Rifampicin-Therapien seien mit einer schnelleren Lungensterilisation verbunden, erklärte das Forschungsteam.

„Angesichts des Fehlens eines wirksamen Impfstoffs glaube ich, dass es unsere beste Option ist, die Krankheit weltweit auszurotten, indem wir die Tuberkulosebehandlung so zugänglich wie möglich machen und ihre Dauer von derzeit sechs Monaten verkürzen“, sagte Co-Autorin Amina Jindani, MD. auch von St. George’s, University of London, in einer Pressemitteilung.

Während sich gezeigt hat, dass eine viermonatige Behandlung auf Rifapentin-Basis der von der WHO empfohlenen sechsmonatigen Behandlung nicht unterlegen ist, argumentierten Harrison und Kollegen, dass Rifampicin angesichts seiner Verwendung in nationalen Programmen bestimmte Vorteile bieten könnte, darunter Kosten, Verfügbarkeit und Vertrautheit.

Obwohl der Endpunkt der Nichtunterlegenheit nicht erreicht wurde, sagte Jindani, dass die Studie „beweist, dass eine höhere Dosis allgemein verfügbarer Medikamente über nur vier Monate möglich und sicher ist. Das sind gute Nachrichten für Menschen mit der Diagnose Tuberkulose – es vereinfacht ihre Behandlung, was bedeutet, dass sie wahrscheinlicher sind.“ den gesamten Kurs zu absolvieren, was ihnen die besten Chancen auf Heilung gibt und gleichzeitig die Kosten senkt, die in Entwicklungsländern eine große Hürde darstellen.“

Die Sicherheitsergebnisse waren zwischen den Armen ähnlich, wobei unerwünschte Ereignisse vom Grad 3/4 bei 4,0 % der Kontrollgruppe und bei 4,4 % bis 4,5 % der Patienten unter den 4-Monats-Therapien berichtet wurden. Insgesamt war die Therapietreue in allen Gruppen ähnlich und lag bei 88 % bis 90 %, wobei die höchsten Raten bei denjenigen mit einem günstigen Ergebnis bei 98 % zu verzeichnen waren.

Harrison sagte, die 4-monatige 1.200-mg-Dosis könnte denjenigen mit einer früheren Form der Tuberkulose zugute kommen, während Personen mit ausgedehnterer Tuberkulose möglicherweise am besten auf eine hochdosierte 6-monatige Behandlung ansprechen könnten.

Von 2017 bis 2020 nahmen an der offenen RIFASHORT-Studie (Randomised Trial to Evaluate Toxicity and Efficacy of 1.200 mg and 1.800 mg Rifampicin for Pulmonary Tuberculosis) 672 Erwachsene mit Rifampicin-anfälliger Lungentuberkulose in sechs Ländern in Afrika, Asien und Südamerika teil , wobei sie im Verhältnis 1:1:1 auf drei Rifampicin-basierte Behandlungsschemata randomisiert wurden.

Nach Ausschluss von Arzneimittelresistenzen umfasste die modifizierte Intention-to-Treat-Population 578 Patienten, die ab dem Zeitpunkt der Randomisierung 18 Monate lang beobachtet wurden.

Alle Patienten erhielten 2 Monate lang Ethambutol und Pyrazinamid zusätzlich zu:

• Kontrolle: Standard-WHO-Regime mit täglichem Rifampicin (10 mg/kg) und Isoniazid für 6 Monate
• Rifampicin-Studienschema 1: täglich Rifampicin (1.200 mg) und Isoniazid für 4 Monate
• Rifampicin-Studienschema 2: täglich Rifampicin (1.800 mg) und Isoniazid für 4 Monate

Die Ausgangsmerkmale waren ausgewogen und spiegelten die weltweite TB-Patientenpopulation wider (Durchschnittsalter etwa 29 Jahre, etwa drei Viertel Männer), stellten die Forscher fest. Standorte in Afrika stellten den Großteil der Einschreibungen, etwa 70 %. Patienten mit HIV oder Diabetes waren von der Einschreibung ausgeschlossen.

Als vorab festgelegtes Nichtunterlegenheitskriterium wurde eine Differenz von 8 Prozentpunkten für ein ungünstiges Ergebnis bei Patienten festgelegt, deren Sputumabstrich zu Studienbeginn positiv war; Zur Kontrolle von Typ-I-Fehlern wurde zunächst die Nichtunterlegenheit des 4-Monats-Regimes mit der höchsten Dosis im Vergleich zur Kontrolle getestet, wobei das 1.200-mg-Regime nur dann offiziell getestet wurde, wenn diese Kriterien erfüllt waren.

Drei Todesfälle (1,6 %) aufgrund von Tuberkulose als plausibler Ursache traten während der Behandlungsphase in der Kontrollgruppe auf, ebenso vier (2,2 %) in der Rifampicin-1.200-mg-Gruppe, mit einem weiteren Todesfall in dieser Gruppe nach der Behandlungsphase.

Beim sekundären Endpunkt der Kulturumstellung waren die Raten in den Studiengruppen zu Beginn am höchsten und lagen in Woche 8 bei 90 % bis 93 % gegenüber 86 % in der Kontrollgruppe. In Woche 12 waren die Konversionsraten ähnlich – 98 % in allen drei Armen.

Neben der Einschränkung durch die Ausschlusskriterien stellten Harrison und Kollegen fest, dass pharmakokinetische Daten nicht erfasst wurden. Sie fügten hinzu, dass Bedenken hinsichtlich der höheren Dosis möglicherweise eher zu Behandlungsänderungen geführt hätten.