Ein wirksames MASH-Medikament ist gut, aber Biotechnologie kann es verbessern

Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat kürzlich Rezdiffra (Resmetirom) von Madrigal Pharmaceuticals für die Behandlung von metabolischer Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis (MASH) bei Erwachsenen zugelassen. Das neue Medikament ist ein bahnbrechender Sieg für eine Krankheit, für die es bisher keine Therapie gab. MASH, früher bekannt als nicht-zirrhotische nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH), tritt auf, wenn sich in der Leber überschüssige Fettzellen ansammeln, was zu Entzündungen, Narbenbildung und möglicherweise Leberversagen führt. Es betrifft 1,5–6,45 % der Weltbevölkerung.

MASH hat die Hartnäckigkeit und den Einfallsreichtum von Biopharma auf eine harte Probe gestellt. In den letzten zwei Jahrzehnten haben Pharma- und Biotech-Unternehmen weltweit versucht – und scheiterten –, Medikamente zu entwickeln. Die Suche nach einem wirksamen Medikament hat Unternehmen, Investoren und Patienten frustriert. Novo Nordisk, Eli Lilly, Pfizer und AstraZeneca haben alle ihre eigenen MASH-Medikamente gegen unterschiedliche Signalwege ausprobiert; einige befinden sich noch in den Studienphasen 2 und 3¹, aber viele wurden in den letzten Jahren zurückgezogen, als im Vergleich zu Placebo nicht genügend positive Wirkung festgestellt wurde. Große Pharmaunternehmen verfügen außerdem über die neuen Glucagon-ähnlichen Peptid-1 (GLP-1)-Agonisten, die derzeit getestet werden, um zu sehen, ob sie gegen MASH eingesetzt werden können. Die bisherigen Ergebnisse sind vielversprechend, was zu erwarten ist, da Gewichtsverlust die primär empfohlene Behandlung zur Reduzierung des MASH-Fortschreitens ist. Angesichts der vielen gescheiterten Versuche ist die Zustimmung von Resmetirom bemerkenswert. Als Medikament ist es jedoch alles andere als ideal: Nur 25–30 % der Patienten mit MASH profitieren von einer Behandlung.

Das Hauptproblem besteht darin, dass wir die molekularen Mechanismen, die der Krankheit zugrunde liegen, noch nicht verstanden haben. MASH ist komplex und es gibt noch viel zu lernen über die beteiligten Wege². Wir wissen, dass es sich um eine Stoffwechselstörung handelt, die durch eine Fehlregulation des Glukose-, Lipid- und Gallensäurestoffwechsels gekennzeichnet ist. Fette sammeln sich in der Leber und anderen peripheren Geweben an und führen schließlich zu Leberfibrose. Der Verlauf von MASH variiert jedoch von Individuum zu Individuum und es gibt mehrere Schichten metabolischer, genetischer und epigenetischer Signalwegveränderungen. Infolgedessen wurden Medikamente gegen intermediäre Ziele im Lipidstoffwechsel, bei Entzündungsreaktionen oder bei der fibrotischen Progression entwickelt. Endpunkte der klinischen Phase-3-Studie sind entweder eine Verringerung der Fettsäureansammlung oder eine Umkehrung des Fortschreitens der Fibrose. Diese mildern die Endpathologien, dienen jedoch nicht unbedingt dazu, den Krankheitsausbruch oder das Fortschreiten der Erkrankung im Frühstadium zu bekämpfen.

Außerdem fehlen uns validierte Biomarker für ein einfaches oder frühes MASH-Screening. Resmetirom ist ein Schilddrüsenhormonrezeptor-β (THRβ)-Agonist, der die Leberfibrose reduziert, möglicherweise indem er die Fähigkeit der Hepatozyten zur Lipidverbrennung steigert³aber wir wissen nicht einmal genau, wie es funktioniert.

Die meisten MASH-Studien werden an Mäusen durchgeführt, bei denen MASH durch eine fett- und kohlenhydratreiche „westliche“ Ernährung induziert wird. Forscher können keine Zelllinien oder Organoide verwenden, da die MASH-Entwicklung von der Mikroumgebung der Leber und der Stoffwechselreaktion eines Individuums abhängt. Die Art der Ernährung und die Fettmenge sind jedoch entscheidend für die Modellierung des Krankheitsverlaufs. Beispielsweise führt eine Ernährung mit hohem Zuckergehalt zu unterschiedlichen Krankheitsphänotypen. Auch die Genetik kann eine Rolle spielen, da einige Mausmodelle wie die Foz/Foz Mutantenstamm entwickeln MASH nach 4–8 Wochen westlicher Ernährung und nicht nach 16 Wochen beim Wildtyp⁴.

Humanisierte Mausmodelle, die sowohl menschliche als auch Mausleberzellen enthalten, könnten besser geeignet sein, uns etwas über die frühen Stadien der Krankheit zu sagen. In diesen Chimären entwickeln die menschlichen Leberzellen einen Stoffwechselzustand, der mit einer menschlichen Fettlebererkrankung übereinstimmt, während die Leberzellen der Maus normal bleiben⁵. Die Einschränkung besteht darin, dass diesen Mäusen auch das Immunsystem fehlt, sodass die mit MASH beim Menschen verbundene Entzündungsreaktion fehlt.

Obwohl diese Modelle wissenschaftlich informativ waren, haben sie sich beim Screening auf Arzneimittelreaktionen als unpraktisch erwiesen. Normalerweise müssen Forscher ihre Experimente in mehreren Mausmodellen wiederholen, um zu zeigen, dass die Ergebnisse unabhängig von einem bestimmten Modell sind⁶. Darüber hinaus entwickelt sich MASH beim Menschen über Jahre und nicht über Wochen.

Können wir es im Zeitalter der Big-Omics-Data besser machen? Zunächst benötigen wir ein solides Verständnis der Biologie, die der Entstehung der Krankheit zugrunde liegt. Wir benötigen ein Gesamtbild der transkriptomischen, proteomischen und metabolischen Veränderungen, die in jedem Stadium der Krankheit auftreten. Dieser Krankheitsverlauf ist bei Mäusen oft heterogen – aber auch beim Menschen. Anstatt zu versuchen, ein Mausmodell zu entwickeln, das für alle passt, warum sollte man sich diese Heterogenität nicht zunutze machen und Möglichkeiten finden, Populationen in unterschiedlichen Stadien mit unterschiedlichen Ausprägungen von MASH anzusprechen? Unternehmen benötigen praktische Lösungen, um in jedem dieser Stadien nach Medikamenten zu suchen, die die Krankheit beeinflussen.

Einige Biotech-Unternehmen denken bereits darüber nach. Ein Ansatz stammt von Gordian Biotechnology, das sich mit MASH und anderen komplexen altersbedingten Krankheiten befasst. Gordians Mosaik-Screening kombiniert Gentherapie mit Einzelzellsequenzierung und ermöglicht die Untersuchung mehrerer Medikamente an einem einzigen Tier (für MASH typischerweise Maus oder Primat, für andere Alterungszustände werden jedoch Pferde- oder Primatenmodelle verwendet). Mehrere Medikamente können mit einem Barcode versehen und an ein Organ abgegeben werden. Lokale Reaktionen auf jedes Medikament können analysiert werden. Die Betrachtung einer Vielzahl von Tieren könnte Aufschluss darüber geben, welche Medikamente bei welchen Phänotypen am besten wirken. Auch maschinelles Lernen wird hier hilfreich sein.

Andere Unternehmen versuchen, über den „Ein Ziel, ein Medikament“-Ansatz hinauszugehen und mehr menschenbasierte Modelle zu verwenden. Ochre Bio entwickelt RNA-Therapien, die auf die Leber abzielen, und nutzt dabei eine umfassende Phänotypisierung humanzentrierter Translationsmodelle. Cellarity hat erkannt, dass eine komplexe Krankheit wahrscheinlich mehrere Proteinziele benötigt und nutzt Einzelzell-Transkriptomdaten in Kombination mit großen Störungsdatensätzen aus menschlichen Proben, um kleine Moleküle zu finden, die Krankheitswege beeinflussen könnten.

Darüber hinaus muss die Industrie bei klinischen Studien ein stärkeres Bewusstsein für Patienten und deren Krankheitsstadium entwickeln. Menschen mit MASH haben häufig Komorbiditäten, die die Studienergebnisse beeinträchtigen und zu einer Heterogenität der Reaktionen führen können. Wir wissen, dass Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes Risikofaktoren für MASH sind, wir kennen jedoch nicht die genaue Wechselwirkung zwischen den Erkrankungen. Es muss genügend Teilnehmer geben und die Studien müssen lang genug sein, um eine Wirkung bei dieser sich langsam entwickelnden Krankheit zu zeigen. Betrachtet man die Endpunkte, dauert es über ein Jahr, bis die Fibrose verschwindet. Darüber hinaus sind Leberbiopsien die einzige Möglichkeit, das Fortschreiten ohne klare Biomarker zu messen, und Biopsien sind invasiv.

Während es möglich ist, dass GLP-1-Agonisten MASH in frühen Stadien helfen können, bestehen immer noch Unsicherheiten hinsichtlich ihrer langfristigen Anwendung, und MASH ist eine Langzeiterkrankung. Biopharma ist mit seinem Versuch, eine „Einheitslösung“ zu finden, gescheitert, aber Unternehmen können es besser machen, wenn sie aufhören, die Symptome zu heilen, und stattdessen versuchen, die zugrunde liegende Pathologie zu verstehen.