Dieses veraltete Diabetes-Medikament hat immer noch etwas zu bieten

Thiazolidindione (TZDs) sind eine Arzneimittelklasse, die zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt werden kann, indem sie die Insulinresistenz, eines der Hauptmerkmale der Krankheit, umkehren. Während TZDs in den 1990er und frühen 2000er Jahren äußerst beliebt waren, wurden sie in den letzten Jahrzehnten von Ärzten nicht mehr verwendet, da festgestellt wurde, dass sie unerwünschte Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme und übermäßige Flüssigkeitsansammlung im Körpergewebe verursachen.

Jetzt erforschen Forscher an der San Diego School of Medicine der University of California, wie sich die positiven Wirkungen dieser Medikamente isolieren lassen, was dazu beitragen könnte, neue Behandlungen zu entwickeln, die nicht mit den alten Nebenwirkungen einhergehen. In einer neuen, in Nature Metabolism veröffentlichten Studie entdeckten die Forscher, wie eines der bekanntesten TZD-Medikamente auf molekularer Ebene wirkt, und konnten seine positiven Wirkungen bei Mäusen reproduzieren, ohne ihnen das Medikament selbst zu verabreichen.

„TZDs sind seit Jahrzehnten die einzigen Medikamente, die wir haben, die die Insulinresistenz umkehren können, aber wir verwenden sie aufgrund ihres Nebenwirkungsprofils nur noch selten“, sagte Jerrold Olefsky, MD, Professor für Medizin und stellvertretender Vizekanzler für integrative Forschung bei UC San Diego Gesundheitswissenschaften. „Eine beeinträchtigte Insulinsensitivität ist die Hauptursache von Typ-2-Diabetes, daher wäre jede Behandlung, die wir entwickeln können, um diese sicher wiederherzustellen, ein großer Fortschritt für die Patienten.“

Der Hauptgrund für die Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes ist Fettleibigkeit, von der derzeit mehr als 40 Prozent der Amerikaner betroffen sind und die im Jahr 2021 jährliche medizinische Kosten von fast 173 Milliarden US-Dollar verursachte. Fettleibigkeit verursacht nicht nur eine Vergrößerung des Fettgewebes, sondern auch eine geringe Entzündungsrate. Diese Entzündung führt dazu, dass sich Immunzellen, sogenannte Makrophagen, im Fettgewebe ansammeln, wo sie bis zu 40 Prozent der Gesamtzahl der Zellen im Gewebe ausmachen können.

Wenn sich Fettgewebe entzündet, setzen diese Makrophagen winzige Nanopartikel frei, die Anweisungen für umgebende Zellen in Form von microRNAs enthalten, kleinen Fragmenten genetischen Materials, die bei der Regulierung der Genexpression helfen. Diese microRNA-haltigen Kapseln, sogenannte Exosomen, werden in den Kreislauf abgegeben und können durch den Blutkreislauf wandern, um von anderen Geweben wie Leber und Muskeln aufgenommen zu werden. Dies kann dann zu den vielfältigen Stoffwechselveränderungen führen, die mit Fettleibigkeit einhergehen, einschließlich einer Insulinresistenz. Für die aktuelle Studie wollten die Forscher verstehen, wie TZD-Medikamente, die die Insulinresistenz wiederherstellen, dieses Exosomensystem beeinflussen.

Die Forscher behandelten eine Gruppe fettleibiger Mäuse mit Rosiglitazon, einer Art TZD-Medikament. Diese Mäuse reagierten empfindlicher auf Insulin, nahmen aber auch an Gewicht zu und hielten überschüssige Flüssigkeit zurück, bekannte Nebenwirkungen von Rosiglitazon. Durch die Isolierung von Exosomen aus den Fettgewebe-Makrophagen der Mäuse, die das Medikament erhalten hatten, und die Injektion dieser Exosomen in eine andere Gruppe fettleibiger Mäuse, die es nicht erhalten hatten, konnten die Forscher jedoch die positiven Wirkungen von Rosiglitazon erzielen, ohne die negativen Wirkungen zu übertragen.

„Die Exosomen waren bei der Umkehrung der Insulinresistenz genauso wirksam wie das Medikament selbst, jedoch ohne die gleichen Nebenwirkungen“, sagte Olefsky. „Dies deutet darauf hin, dass Exosomen letztendlich mit Fettleibigkeit verbundene Entzündungen und Insulinresistenz mit Diabetes in Verbindung bringen können. Es zeigt uns auch, dass wir dieses System möglicherweise nutzen können, um die Insulinsensitivität zu steigern.“

Den Forschern gelang es auch, die spezifische microRNA in den Exosomen zu identifizieren, die für die vorteilhaften metabolischen Wirkungen von Rosiglitazon verantwortlich ist. Dieses Molekül namens miR-690 könnte möglicherweise in neue Therapien für Typ-2-Diabetes eingesetzt werden.

„Es ist wahrscheinlich nicht praktikabel, Exosomen selbst als Behandlung zu entwickeln, da es schwierig wäre, sie herzustellen und zu verabreichen. Wenn wir jedoch lernen, was die positiven Wirkungen von Exosomen auf molekularer Ebene auslöst, können Medikamente entwickelt werden, die diese Wirkungen nachahmen können“, sagte er Olefski. „Es gibt auch viele Präzedenzfälle für die Verwendung von microRNAs selbst als Medikamente, daher ist dies die Möglichkeit, die wir in Zukunft für miR-690 am meisten erforschen möchten.“

Rohm TV, Castellani Gomes Dos Reis F, Isaac R, Murphy C, Cunha E Rocha K, Bandyopadhyay G, Gao H, Libster AM, Zapata RC, Lee YS, Ying W, Miciano C, Wang A, Olefsky JM.
Fettgewebsmakrophagen sezernieren kleine extrazelluläre Vesikel, die die Rosiglitazon-induzierte Insulinsensibilisierung vermitteln.
Nat Metab. 11. April 2024. doi: 10.1038/s42255-024-01023-w