Die Wiederbelebung des X-Chromosoms bei älteren Frauen erhöht das Risiko einer Autoimmunerkrankung

Im Jahr 1961 argumentierte Mary Frances Lyon, dass eines der X-Chromosomen bei Frauen während der frühen Embryonalentwicklung zufällig inaktiviert wird, um die Überexpression von X-chromosomalen Genen zu verhindern. Repräsentative Illustration. | Bildnachweis: BlackJack3D/Getty Images

Bei Säugetieren besitzen die Weibchen zwei Kopien des X-Chromosoms, während die Männchen nur eine Kopie tragen. Das X-Chromosom ist für seine Rolle bei der Geschlechtsbestimmung von größerer Bedeutung. Aktuelle Genomstudien haben Aufschluss über die grundlegenden biologischen Prozesse gegeben, die das X-Chromosom moduliert, und über die Gene, die es kodiert. Die gesammelten Beweise deuten tatsächlich darauf hin, dass es an einer Vielzahl biologischer Funktionen beteiligt ist und die geschlechtsspezifische Anfälligkeit für bestimmte Krankheiten steuert.

Das menschliche X-Chromosom kodiert rund 800 Gene, die wiederum für Proteine ​​kodieren. Ein Funktionsverlust dieser Gene könnte somit zu einer Vielzahl genetischer Erkrankungen führen. Im Großen und Ganzen können die Krankheiten, deren Beginn und/oder Fortschreiten das X-Chromosom beeinflusst, in drei Typen eingeteilt werden: (i) X-chromosomale genetische Krankheiten, (ii) Krankheiten, die durch XCI-Flucht beeinflusst werden, und (iii) solche, die mit der Aneuploidie des X-Chromosoms verbunden sind .

Es gibt mehr als 500 X-chromosomale genetische Erkrankungen, von denen am häufigsten Männer betroffen sind. Viele der X-chromosomalen Merkmale und Krankheiten sind in der Allgemeinbevölkerung keine Seltenheit. Beispielsweise ist die Rot-Grün-Farbenblindheit X-chromosomal bedingt und betrifft etwa 8 % der Männer. Duchenne-Muskeldystrophie, die durch Mutationen im Dystrophin-Gen verursacht wird und 1 von 3.500 bis 5.000 in Indien geborenen Jungen betrifft, und Agammaglobulinämie, eine Immunschwächeerkrankung, die etwa 1 von 200.000 Lebendgeburten betrifft, sind ebenfalls X-chromosomal.

Wissenschaftler sind sich auch numerischer Anomalien – oder Aneuploidien – des X-Chromosoms bewusst. Beispielsweise ist das Klinefelter-Syndrom durch ein zusätzliches X-Chromosom (XXY) und das Turner-Syndrom durch den Verlust eines X-Chromosoms bei Frauen (X statt XX) gekennzeichnet.

Inaktivierung des X-Chromosoms

Bei Säugetierarten tragen die Weibchen typischerweise zwei X-Chromosomen, während die Männchen ein X- und ein Y-Chromosom besitzen. Jedes der X-Chromosomen wird von den Eltern vererbt. Im Jahr 1961 argumentierte eine englische Genetikerin namens Mary Frances Lyon, dass, da Frauen zwei Kopien des X-Chromosoms haben, eines der von X-chromosomalen Genen bei Frauen.

In diesem Prozess bringen epigenetische Veränderungen die meisten Gene auf einem X-Chromosom zum Schweigen (Epigenetik bezieht sich auf die Prozesse, durch die Gene von der Umgebung, in der sie wirken, beeinflusst werden). XCI sorgt für ein Gleichgewicht in der Genexpression, aber Wissenschaftler haben auch herausgefunden, dass es bei verschiedenen genetischen Störungen eine Rolle spielt. Probleme wie eine unvollständige Inaktivierung (auch Escape genannt) oder eine verzerrte Inaktivierung können zu einer abnormalen Expression von Genen führen, was zu Krankheiten wie X-chromosomalen Erkrankungen, bestimmten Krebsarten und Autoimmunerkrankungen führt.

Drei Jahrzehnte nach Dr. Lyons Hypothese entschlüsselten Forscher die molekularen Mechanismen der X-Inaktivierung, als sie Xist entdeckten, eine nicht-proteinkodierende RNA. Der Körper deaktiviert das X-Chromosom mit Hilfe von Xist und einer anderen nicht-proteinkodierenden RNA namens Tsix (die Umkehrung von Xist). Die unterschiedliche Regulierung dieser beiden Gene bedeutet, dass die Xist-RNA im zu deaktivierenden X-Chromosom überexprimiert wird, so dass sie das Chromosom umhüllt oder bedeckt.

Allerdings ist die Inaktivierung des X-Chromosoms nicht absolut. Bis zu einem Viertel aller vom X-Chromosom kodierten Gene könnten der Inaktivierung entkommen und sich selbst ausdrücken, wie Forscher des Whitehead Institute in den USA in einem in der Zeitschrift veröffentlichten Artikel berichten Zellgenomik letztes Jahr.

Autoimmunerkrankungen

Forscher vermuten seit einiger Zeit, dass eine Reihe von Immunerkrankungen – darunter systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis und das Sjögren-Syndrom – bei Frauen häufiger auftreten als bei Männern. Besonders hervorzuheben sind Autoimmunerkrankungen, bei denen Antikörper gegen bestimmte Proteine ​​wirken.

In einem am 3. Mai veröffentlichten Artikel in Wissenschaftliche FortschritteFranzösische Forscher störten die Expression von Xist – das XCI auslöst – bei weiblichen Mäusen und fanden heraus, dass zuvor inaktive Gene auf dem inaktiven X-Chromosom reaktiviert wurden. Dies traf insbesondere auf Gene zu, die am Signalweg des Toll-like-Rezeptors 7 in Immunzellen beteiligt sind. Das Ergebnis war die spontane Entwicklung von Lupus-ähnlichen Entzündungszeichen bei den weiblichen Mäusen, einschließlich einer erhöhten Menge an Autoantikörpern und veränderten Immunzellpopulationen.

Die Reaktivierung spezifischer X-chromosomaler Gene als Reaktion auf eine XCI-Veränderung variiert je nach Immunzelltyp, was bedeutet, dass verschiedene molekulare Signalwege betroffen sind. Die daraus resultierenden Auswirkungen bei Autoimmunerkrankungen sind wahrscheinlich auf eine Kombination von Reaktivierungsereignissen in verschiedenen Zelltypen und globalen Veränderungen in der Genexpression zurückzuführen. Die Ergebnisse bekräftigen den molekularen Zusammenhang zwischen verändertem XCI und Autoimmunerkrankungen und weisen den Weg für mögliche neue Medikamente, um diese in der Zukunft zu behandeln.

X und Alzheimer-Krankheit

Eine weitere Krankheit mit Geschlechtsabhängigkeit und Zusammenhang mit dem X-Chromosom ist die Alzheimer-Krankheit. Frauen scheinen ein höheres Risiko zu haben, daran zu erkranken; weltweit leiden fast doppelt so viele Frauen an Alzheimer wie Männer. In einer Studie, die in der Zeitschrift Zelle Im Oktober 2022 vermuten Forscher der Case Western Reserve University in den USA, dass ein Gen namens Ubiquitin-spezifische Peptidase 11 (USP11), das an einem Proteinmodifizierungsprozess beteiligt ist, die Ansammlung von Tau-Protein im Gehirn fördert. Basierend auf Studien an Mäusegehirnen vermuteten die Forscher, dass das Gen der X-Inaktivierung entgeht und bei weiblichen Tieren stärker exprimiert wird. Dies eröffnet auch neue Möglichkeiten zur Entwicklung von Behandlungen für Alzheimer.

Beim Menschen ist das Y-Chromosom im Laufe der Zeit geschrumpft, daher ist das X-Chromosom möglicherweise die beste Wahl der Evolution und spielt daher eine entscheidende Rolle für die Gesundheit und Krankheit des Menschen. Seine evolutionäre Genomik und neue Erkenntnisse über seine Beteiligung an biologischen Prozessen beleuchten das komplexe Zusammenspiel zwischen genetischer Vererbung, epigenetischen Veränderungen und Krankheitsmanifestation. Wenn wir all dies aufschlüsseln, um ein vollständiges Bild zu erhalten, könnten wir auch zu neuen Medikamenten und Therapien gelangen.

Die Autoren sind leitende Berater der Vishwanath Cancer Care Foundation und außerordentliche Professoren am IIT Kanpur und Dr. DY Patil Vidyapeeth.