Forscher am UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center haben nach jahrzehntelanger Forschungsarbeit ein Mausmodell des Kaposi-Sarkoms entwickelt, das für die Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung der Krankheit von entscheidender Bedeutung sein könnte. Das Kaposi-Sarkom ist eine Krebserkrankung, die bei Menschen mit HIV am häufigsten vorkommt.
Die Ergebnisse erschienen in Cell Host & Microbe.
„Dies ist eine wichtige Entwicklung, da wir das erste Tiermodell überhaupt für das Kaposi-Sarkom erstellt haben. Tiermodelle sind unerlässlich, um neue Medikamente vom Labortisch in klinische Studien zu bringen“, sagte Dirk Dittmer, PhD, leitender korrespondierender Autor und Co-Autor von UNC Lineberger. Leiter des UNC Lineberger Virology Research Program und Direktor des UNC Viral Genomics Core. „Zuvor wurden zur Behandlung des Kaposi-Sarkoms nur wiederverwendete Medikamente aus anderen Krebsarten eingesetzt, aber jetzt können wir mit der Erforschung völlig neuer Verbindungen beginnen, die bei der Behandlung einer möglicherweise tödlichen Krebserkrankung helfen.“
Etwa 20 % aller Krebserkrankungen beim Menschen entstehen durch Viren oder erfordern eine Virusinfektion als essentiellen Cofaktor. Das Kaposi-Sarkom-assoziierte Herpesvirus (KSHV) wurde 1994 entdeckt und wird mit dem Kaposi-Sarkom sowie B-Zell-Krebserkrankungen in Verbindung gebracht. KSHV-assoziierte Erkrankungen betreffen innere Organe und enden letztlich tödlich. In den USA kommen die Krankheiten vor allem bei immunsupprimierten Menschen vor, beispielsweise bei HIV-positiven Menschen oder Transplantationspatienten.
Weltweit wurden im Jahr 2020 schätzungsweise 34.270 Fälle von Kaposi-Sarkom diagnostiziert und 15.086 Todesfälle gemeldet, wobei bei Männern doppelt so viele Fälle und Todesfälle auftraten wie bei Frauen. Auf Afrika entfielen 73 % der Neuerkrankungen und 86,6 % der Todesfälle durch Kaposi-Sarkom weltweit. Die Krankheit ist in einigen Ländern Süd- und Ostafrikas endemisch und nicht HIV-bedingt.
Abgesehen von Tiermodellen besteht eine Möglichkeit, Krebs zu untersuchen, darin, Tumorzellen im Labor zu untersuchen. Laut Dittmer sind Kaposi-Sarkom-Tumorzellen jedoch sehr empfindlich und auf Signalmoleküle und Blutversorgung angewiesen, weshalb sie in einer Laborkulturschale nicht überleben. Daher konzentrieren sich Forscher auf die Entwicklung von Tiermodellen, die die Krankheit beim Menschen möglichst genau nachahmen.
Eine der Herausforderungen, mit denen die Forscher bei der Entwicklung ihres Modells konfrontiert waren, war die Tatsache, dass im Kaposi-Sarkom-Mausmodell zwei Arten von Genen in Proteine transkribiert werden. Wenn ein Virus eine Zelle infiziert, stirbt die Zelle normalerweise ab, während sich das Virus vermehrt. Dieser Vorgang wird als Zelllyse bezeichnet. Die Gene, die das Virus benötigt, um sich zu vermehren, sind lytische Gene. Krebsviren sind anders, da sie in einen Ruhezustand, die sogenannte Latenz, übergehen, in dem nur die Gene exprimiert werden, die der infizierten Zelle zum Überleben verhelfen. Das von den Forschern entwickelte Mausmodell ist komplex, da ein Teil beider Arten von Genen benötigt wurde.
Gebärmutterhalskrebs und das damit verbundene Virus HPV (humanes Papillomavirus) bieten einen guten Vergleich für die Herausforderung, ein Kaposi-Sarkom-Mausmodell zu entwickeln. Das KSHV-Genom ist 20-mal größer als das HPV. HPV verfügt über zwei krebserregende Gene, E6 und E7. Um die Krankheit bei Tieren nachzuahmen, mussten die Forscher also nur zwei Mäuse entwerfen, eine für jedes Gen. KSHV könnte bis zu 10 krebserregende Gene haben, die alle zusammenarbeiten, so dass es viel zu schwierig wäre, so viele Mäuse zu entwickeln, daher die Stärke ihres einzigen Modells, bemerkte Dittmer.
„Ein weiterer wichtiger Vorteil unseres neuen Mausmodells besteht darin, dass es uns hilft, die Angiogenese oder die Bildung neuer Blutgefäße zu verstehen. Ohne Angiogenese wird den Krebszellen der Sauerstoff entzogen und sie sterben“, sagte Dittmer. „In diesem Mausmodell können wir Angiogenese-blockierende Medikamente besser als je zuvor untersuchen. Wenn neue Medikamente gegen das Kaposi-Sarkom wirken, werden sie wahrscheinlich auch gegen weniger angiogene Tumoren wirken, was ein großes Plus wäre.“
Für die nächsten Schritte hoffen die Forscher, dass andere die Entwicklung von Medikamenten und Impfstoffen auf der Grundlage eines neuen Verständnisses grundlegender Aspekte von KSHV vorantreiben, das ihr Mausmodell liefert, einschließlich der möglichen Entwicklung eines dringend benötigten Primatenmodells für menschliches KSHV und Kaposi-Sarkom.
Sin SH, Eason AB, Kim Y, Schneider JW, Damania B, Dittmer DP.
Das vollständige Kaposi-Sarkom-assoziierte Herpesvirus-Genom induziert bei transgenen Mäusen ein früh einsetzendes, metastasierendes Angiosarkom.
Zellwirtsmikrobe. 15. April 2024: S1931-3128(24)00112-4. doi: 10.1016/j.chom.2024.03.012
