Neue Forschungsergebnisse werfen Licht auf die neuronale Verarbeitung verschiedener Belohnungsklassen bei Mäusen, mit möglichen Auswirkungen auf das Verständnis von Substanzstörungen beim Menschen.
Drogen wie Morphin und Kokain verzerren grundlegend das Belohnungssystem des Gehirns – sie erzeugen den Drang zum Konsum und bringen gleichzeitig den natürlichen Drang zum Essen und Trinken aus dem Gleichgewicht.
Jetzt haben Forscher zum ersten Mal einen gemeinsamen Belohnungsweg identifiziert, der als Drehscheibe für die Neuordnung solch grundlegender Prioritäten dienen könnte.
Die Ergebnisse erscheinen in Wissenschaft.
„Wir wissen seit Jahrzehnten, dass natürliche Belohnungen wie Nahrung und Medikamente dieselbe Gehirnregion aktivieren können“, sagt Jeffrey F. Friedman, Professor an der Rockefeller University.
„Aber was wir gerade gelernt haben, ist, dass sie die neuronale Aktivität auf auffallend unterschiedliche Weise beeinflussen. Eine der wichtigsten Erkenntnisse hier ist, dass Suchtmittel pathologische Auswirkungen auf diese Nervenbahnen haben, was sich beispielsweise von der physiologischen Reaktion unterscheidet, wenn man hungrig eine Mahlzeit zu sich nimmt oder ein Glas Wasser trinkt, wenn man durstig ist.“
Der im Vorderhirn gelegene Nucleus accumbens (NAc) ist an der Verarbeitung von Belohnungen und Verlangen nach Nahrung, Sex, sozialer Interaktion – und Suchtmitteln – beteiligt. Der NAc beeinflusst in enger Zusammenarbeit mit den lust- und stimmungsmodulierenden Neurotransmittern Dopamin und Serotonin die Entscheidungsfindung, indem er Motivation, Verstärkung und Vergnügen integriert und Tiere im Wesentlichen dazu ermutigt, wiederholt Aktivitäten nachzugehen, die sich routinemäßig gut anfühlen.
„Der NAc ist ein Schlüsselknoten, an dem die zugrunde liegenden dopaminozeptiven Neuronen das Verhalten der Tiere in Richtung ihrer Ziele lenken und verfeinern“, sagt Bowen Tan, ein Doktorand in Friedmans Labor. „Was wir nicht verstehen konnten, ist, wie wiederholte Drogenexposition diese Neuronen beschädigt, was zu einem eskalierten Drogensuchtverhalten und einer Abkehr von gesunden Zielen führt.“
Um diese Frage zu beantworten, schlossen sich Friedman und Tan mit Eric J. Nestler vom Mount Sinai zusammen, einem Psychiater und Experten für die molekulare Neurobiologie von Drogenabhängigkeit und Depression. Gemeinsam wandten sie sich an Alipasha Vaziri von Rockefeller, um technische Einschränkungen zu überwinden, die bisherige Arbeiten auf diesem Gebiet behinderten. In Vaziris Labor entwickelte Bildgebungsverfahren für das Gehirn gehören zu den einzigen Werkzeugen, die in der Lage sind, den Großteil des Mauskortex in Echtzeit mit hoher Auflösung zu erfassen. In diesem Fall benötigten die Forscher jedoch auch die Fähigkeit, Neuronen in großen Gewebetiefen aufzuzeichnen, um die neuronale Aktivität mit Einzelzellauflösung im NAc abzubilden.
„Um unser Verständnis des komplex verbundenen Netzwerks im Gehirn voranzutreiben, ist die Innovation modernster Bildgebungstechnologien erforderlich, die die neuronale Aktivität in entfernten Hirnregionen, aber auch in tieferen Regionen erfassen können“, sagt Vaziri.
Das Team entdeckte schließlich, dass Kokain und Morphin jeweils eine bestimmte Untergruppe von Neuronen aktivieren, die auch auf den natürlichen Belohnungskonsum im Maus-NAc reagieren. Sowohl Kokain als auch Morphin aktivierten D1-Mittelstachelneuronen im NAc (beteiligt an positiver Verstärkung und Motivation), während Morphin auch D2-Mittelstachelneuronen aktivierte (beteiligt an der Dämpfung oder Hemmung von Reaktionen auf belohnende Reize).
Diese zelltypspezifische Reaktion im NAc war unerwartet.
„Obwohl sowohl Medikamente als auch natürliche Belohnungen einen überlappenden Satz mittlerer Stachelneuronen aktivieren, aktivieren Kokain und Morphin jeweils unterschiedliche Zelltypen.“ Sagt Tan.
„Ihre unterschiedlichen Wirkungen innerhalb des NAc unterstreichen, wie die vielfältigen neuronalen Dynamiken, die durch Medikamente hervorgerufen werden, letztendlich die unterschiedlichen Verhaltens- und physiologischen Ergebnisse beeinflussen, die im Hinblick auf natürliche Belohnungen beobachtet werden.“
Anschließend identifizierten die Forscher mithilfe einer Kombination modernster molekularer und genomischer Techniken, darunter FOS-Seq, CRISPR-Störung und snRNAseq, zum ersten Mal, wie Drogenabhängigkeit den natürlichen Drang verzerrt: indem sie einen molekularen Signalweg kapern, der spielt Eine entscheidende Rolle spielt die neuronale Plastizität, der Prozess, den Neuronen nutzen, um Lernen und Gedächtnis zu stärken.
Wenn Medikamente Neuronen aktivieren, die dieses als Rheb bekannte Gen exprimieren, stimuliert es einen Signalweg namens mTOR, der wahrscheinlich die Art und Weise verändert, wie Neuronen kommunizieren, lernen und sich Reize aus Nahrung und Wasser merken. Dies könnte erklären, warum Mäuse und Menschen, die von diesen Substanzen abhängig sind, fast das Bedürfnis zu essen und zu trinken scheinen, Reize, die das Gehirn als Belohnung verstärken sollte.
Das Team plant nun, tiefer in die Zellbiologie der Suchtneurowissenschaft einzutauchen, unter anderem indem es herausfindet, wie andere Gehirnregionen zusammenarbeiten, um die Sucht zu beeinflussen.
„Ein großer Teil unserer laufenden Forschung wird sich darauf konzentrieren, zu definieren, wie der komplexe Informationsfluss in die Wertberechnungen in Gehirnzellen eingebunden wird und wie dieser entscheidende Mechanismus es Medikamenten ermöglicht, die Verarbeitung natürlicher Belohnungen zu überholen und so zur Sucht zu führen“, sagt Nestler.
Quelle: Rockefeller University
