Der Verlust des Y-Chromosoms bei Männern ermöglicht das Wachstum von Krebs – –

Die Studie wurde heute in der führenden wissenschaftlichen Fachzeitschrift veröffentlicht Natur, fanden heraus, dass der Verlust des Y-Chromosoms Krebszellen hilft, dem körpereigenen Immunsystem zu entgehen. Diese häufige Auswirkung des Alterungsprozesses bei Männern führt zu aggressivem Blasenkrebs, macht die Krankheit aber irgendwie auch anfälliger – und ansprechbarer – für eine Standardbehandlung namens Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Basierend auf ihrer Forschung entwickeln Forscher einen Test für den Verlust des Y-Chromosoms in Tumoren mit dem Ziel, Klinikern dabei zu helfen, die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren auf männliche Patienten mit Blasenkrebs anzupassen.

„Diese Studie stellt zum ersten Mal einen noch nie dagewesenen Zusammenhang zwischen dem Verlust des Y-Chromosoms und der Reaktion des Immunsystems auf Krebs her“, sagte Dan Theodorescu, MD, PhD, Direktor von Cedars-Sinai Cancer, der PHASE ONE Distinguished Vorsitzender und korrespondierender Autor der Veröffentlichung, der die Forschung initiiert hat. „Wir haben herausgefunden, dass der Verlust des Y-Chromosoms es Blasenkrebszellen ermöglicht, sich dem Immunsystem zu entziehen und sehr aggressiv zu wachsen.“

Zu den Hauptmitarbeitern der Studie gehörten auch Johanna Schafer, eine Postdoktorandin, und Zihai Li, MD, PhD, medizinischer Onkologe und Immunologe, beide am Comprehensive Cancer Center-James Cancer Hospital der Ohio State University und am Solove Research Institute.

Beim Menschen hat jede Zelle normalerweise ein Paar Geschlechtschromosomen; Männer haben ein X- und ein Y-Chromosom, während Frauen zwei X-Chromosomen haben. Bei Männern wurde der Verlust des Y-Chromosoms bei mehreren Krebsarten beobachtet, darunter 10–40 % der Blasenkrebserkrankungen. Der Verlust des Y-Chromosoms wird auch mit Herzerkrankungen und der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht.

Das Y-Chromosom enthält die Baupläne für bestimmte Gene. Basierend auf der Art und Weise, wie diese Gene in normalen Zellen der Blasenschleimhaut exprimiert werden, entwickelten Forscher ein Bewertungssystem, um den Verlust des Y-Chromosoms bei Krebserkrankungen zu messen.

Anschließend überprüften die Ermittler Daten zu zwei Gruppen von Männern. Eine Gruppe hatte muskelinvasiven Blasenkrebs und ihre Blase wurde entfernt, sie wurde jedoch nicht mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor behandelt. Die andere Gruppe nahm an einer klinischen Studie teil und wurde mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor behandelt. Sie fanden heraus, dass Patienten mit Verlust des Y-Chromosoms in der ersten Gruppe eine schlechtere Prognose und in der letzteren viel bessere Gesamtüberlebensraten hatten.

Um herauszufinden, warum dies geschieht, verglichen die Forscher als nächstes die Wachstumsraten von Blasenkrebszellen von Labormäusen.

Die Forscher züchteten Krebszellen in einer Schale, in der die Zellen keinen Immunzellen ausgesetzt waren. Die Forscher züchteten die erkrankten Zellen auch in Mäusen, denen eine Art Immunzelle namens T-Zellen fehlte. In beiden Fällen wuchsen Tumore mit und ohne Y-Chromosom gleich schnell.

Bei Mäusen mit intaktem Immunsystem wuchsen Tumore ohne Y-Chromosom viel schneller als Tumore mit intaktem Y-Chromosom.

„Die Tatsache, dass wir nur dann einen Unterschied in der Wachstumsrate sehen, wenn das Immunsystem im Spiel ist, ist der Schlüssel zum ‚Loss-of-Y‘-Effekt bei Blasenkrebs“, sagte Theodorescu. „Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Zellen, die das Y-Chromosom verlieren, T-Zellen erschöpfen. Und ohne T-Zellen, die den Krebs bekämpfen, wächst der Tumor aggressiv.“

Basierend auf ihren Ergebnissen an menschlichen Patienten und Labormäusen kamen Theodorescu und sein Team außerdem zu dem Schluss, dass Tumoren ohne Y-Chromosom zwar aggressiver, aber auch anfälliger und ansprechbarer auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren waren. Diese Therapie, eine der beiden Hauptbehandlungen für Blasenkrebs, die Patienten heute zur Verfügung stehen, kehrt die Erschöpfung der T-Zellen um und ermöglicht es dem körpereigenen Immunsystem, den Krebs zu bekämpfen.

„Glücklicherweise hat dieser aggressive Krebs eine Achillesferse, da er empfindlicher auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren reagiert als Krebsarten mit einem intakten Y-Chromosom“, sagte Hany Abdel-Hafiz, PhD, außerordentlicher Professor am Cedars-Sinai Cancer und Co-Erster Autor der Studie mit Schafer und Xingyu Chen, einem Forschungsbioinformatiker am Cedars-Sinai.

Noch nicht veröffentlichte vorläufige Daten zeigen, dass der Verlust des Y-Chromosoms Prostatakrebs auch aggressiver macht, sagte Theodorescu.

„Unsere Forscher postulieren, dass der Verlust des Y-Chromosoms eine adaptive Strategie ist, die Tumorzellen entwickelt haben, um dem Immunsystem zu entgehen und in mehreren Organen zu überleben“, sagte Shlomo Melmed, MB, ChB, Executive Vice President für akademische Angelegenheiten und Dekan der medizinischen Fakultät Fakultät am Cedars-Sinai. „Dieser aufregende Fortschritt erweitert unser grundlegendes Verständnis der Krebsbiologie und könnte weitreichende Auswirkungen auf die zukünftige Krebsbehandlung haben.“

Weitere Arbeiten sind erforderlich, um den Forschern zu helfen, den genetischen Zusammenhang zwischen dem Verlust des Y-Chromosoms und der Erschöpfung der T-Zellen zu verstehen.

„Wenn wir diese Mechanismen verstehen könnten, könnten wir die Erschöpfung der T-Zellen verhindern“, sagte Theodorescu. „Die T-Zell-Erschöpfung kann mit Checkpoint-Inhibitoren teilweise rückgängig gemacht werden, aber wenn wir sie von vornherein verhindern könnten, gäbe es großes Potenzial, die Ergebnisse für Patienten zu verbessern.“

Während Frauen kein Y-Chromosom haben, könnten diese Ergebnisse laut Theodorescu auch Auswirkungen auf sie haben. Das Y-Chromosom enthält eine Reihe verwandter Gene, sogenannte Paraloggene, auf dem X-Chromosom, die möglicherweise sowohl bei Frauen als auch bei Männern eine Rolle spielen. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um festzustellen, welche Rolle diese Rolle spielen könnte.

„Das Bewusstsein für die Bedeutung des Verlusts von Y-Chromosomen wird Diskussionen darüber anregen, wie wichtig es ist, Geschlecht als Variable in der gesamten wissenschaftlichen Forschung in der Humanbiologie zu berücksichtigen“, sagte Theodorescu. „Das grundlegende neue Wissen, das wir hier bereitstellen, könnte erklären, warum bestimmte Krebsarten bei Männern oder Frauen schlimmer sind und wie man sie am besten behandelt. Es zeigt auch, dass das Y-Chromosom mehr tut, als nur das biologische Geschlecht des Menschen zu bestimmen.“