Daten zeigen, dass Eli Lillys experimentelles Alzheimer-Medikament die Krankheit verlangsamt

An der klinischen Spätphase der Studie nahmen etwa 1.700 Menschen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung oder früher Demenz – den frühesten Stadien einer symptomatischen Erkrankung – teil, die eine Ansammlung des toxischen Proteins Amyloid Beta in ihrem Gehirn aufwiesen.

Die Studienergebnisse seien „die positivsten, die wir je gesehen haben“, sagte Howard Fillit, Mitbegründer und wissenschaftlicher Leiter der Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, einer gemeinnützigen Organisation, die die Forschung zu Behandlungsmethoden für Alzheimer fördert. Er sagte, dass Therapien, die wie Donanemab auf Amyloid abzielen, „als erste Verteidigungslinie im Arsenal an Medikamenten dienen werden, die zur Behandlung dieser Krankheit benötigt werden“, und er sagte voraus, dass die Food and Drug Administration das Medikament innerhalb weniger Monate genehmigen würde.

Andere Experten waren nicht beeindruckt. Während Donanemab bei der Eliminierung von Amyloid sehr wirksam war, „war die klinische Wirkung vergleichsweise schwach“, schrieben Jennifer Manly vom Columbia University Irving Medical Center und Kacie Deters von der University of California in Los Angeles in einem Leitartikel zu den Daten in JAMA . Darüber hinaus, so sagten sie, wirft das Medikament, wie andere seiner Klasse, Sicherheitsprobleme auf, darunter Hirnschwellungen und Blutungen.

Die Studie teilte die Teilnehmer in zwei Gruppen ein – diejenigen, deren Gehirne niedrige bis mittlere Mengen einer toxischen Form von Tau enthielten, einem Marker für das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit, und diejenigen mit hohen Tau-Werten. Bei der Gruppe mit niedrigem bis mittlerem Tau-Wert verlangsamte das Medikament die Krankheit um etwa 4½ bis 7½ Monate.

Wenn Patienten mit hohen Tau-Werten – deren Krankheit weiter fortgeschritten war – in die Berechnung einbezogen wurden, verlangsamte das Medikament den Rückgang bei einem Bewertungsinstrument um 22 Prozent und bei einem anderen um 29 Prozent im Vergleich zu einem Placebo. Das bedeutete eine Verlangsamung des Fortschreitens um 2½ bis fast 5½ Monate.

Die Wirksamkeitszahlen waren bescheiden, aber etwas besser als bei Leqembi, dem ersten krankheitsverändernden Medikament, das die vollständige FDA-Zulassung erhielt. Aber Leqembi hatte weniger Sicherheitsprobleme. Experten warnten davor, Studien zu vergleichen, die unterschiedlich durchgeführt werden.

Beide Medikamente können durch die Senkung des Amyloids die Ausbreitung von Tau verlangsamen, was eng mit dem Absterben von Neuronen verbunden ist.

„Je früher man bei den Patienten ankommt … desto besser sind die Wirksamkeitsergebnisse, die man von diesem Medikament sehen kann“, sagte Mark A. Mintun, Lillys Vizepräsident für Schmerz- und Neurodegenerationsforschung, am Montag während eines Briefings mit Reportern.

Er verwies auf eine Untergruppenanalyse, die zeigte, dass das Medikament den Rückgang bei Menschen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung, dem frühesten Stadium der in die Studie einbezogenen Teilnehmer, um bis zu 60 Prozent verlangsamte. Diese Analyse und eine weitere, die zeigt, dass Menschen unter 75 Jahren stärker von der Droge profitierten, waren jedoch nicht im JAMA-Artikel enthalten und sollten mit Vorsicht betrachtet werden, sagten einige Forscher.

Mintun räumte ein, dass die Zahl der Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung in der Studie gering sei, zeigte sich jedoch zuversichtlich, dass zukünftige Daten den Wert einer frühzeitigen Behandlung belegen würden.

Viele der wichtigsten Zahlen der Studie waren im Mai in einer Pressemitteilung des Unternehmens enthalten, wurden jedoch noch nicht von externen Wissenschaftlern überprüft. Der JAMA-Artikel und weitere Informationen des Unternehmens wurden gleichzeitig auf der internationalen Konferenz der Alzheimer’s Association in Amsterdam veröffentlicht.

In einer weiteren wichtigen Entwicklung schlug am Montag Medicare, das bundesstaatliche Gesundheitsprogramm für ältere Amerikaner, vor, strenge Beschränkungen der Deckung für spezielle Gehirnscans aufzuheben, die Amyloid-Plaques erkennen. Derzeit ist Patienten nur ein einziger Amyloid-PET-Scan im Laufe ihres Lebens gestattet, und zwar nur im Rahmen einer klinischen Studie.

Die Änderung würde es den regionalen Auftragnehmern von Medicare ermöglichen, Scans für Patienten zu genehmigen, die eine Anti-Amyloid-Behandlung wünschen – um sicherzustellen, dass sie möglicherweise davon profitieren. Die Entscheidung wird voraussichtlich nach einer 30-tägigen Kommentierungsfrist endgültig sein.

Kritiker von Anti-Amyloid-Medikamenten sagen, dass die Behandlungen nur eine begrenzte Wirksamkeit hätten und potenziell schwerwiegende Sicherheitsrisiken bergen. Bei fast 37 Prozent der Patienten in der Donanemab-Studie traten Schwellungen oder Blutungen im Gehirn auf – so genannte Amyloid-bedingte Bildanomalien – eine höhere Rate als bei Leqembi. In den meisten Fällen konnten die Nebenwirkungen sicher behandelt werden. Aber bei jedem Medikament kam es in Studien, die mit den Medikamenten in Zusammenhang standen, zu drei Todesfällen.

Lilly, das bereits die vollständige FDA-Zulassung für Donanemab beantragt hat, sagte, es erwarte eine Entscheidung bis Ende des Jahres. Die Behörde genehmigte Leqembi auf der Grundlage von Daten, die zeigten, dass das Medikament im Vergleich zu einem Placebo den kognitiven und funktionellen Rückgang innerhalb von 18 Monaten um 27 Prozent verlangsamte. Das bedeutete eine Verlangsamung des Fortschritts um fünf Monate.

Wenn Donanemab zugelassen wird, gäbe es zwei Medikamente auf dem Markt, die nachweislich den Verlauf der Alzheimer-Krankheit beeinflussen – eine bemerkenswerte Entwicklung, wenn man bedenkt, dass Versuche, krankheitsmodifizierende Behandlungen zu entwickeln, jahrzehntelang gescheitert sind.

Die Lilly-Studie zeigte, dass der Nutzen von Donanemab im Vergleich zu einem Placebo während der 18-monatigen Studie zunahm und das Risiko eines Fortschreitens in ein schwerwiegenderes Krankheitsstadium verringerte.

Anders als in der Leqembi-Studie wurde den Patienten in der Donanemab-Studie das Medikament abgesetzt, sobald der größte Teil der Amyloid-Plaques in ihren Gehirnen entfernt worden war – was bei vielen Patienten innerhalb eines Jahres geschah, sagte Lilly. Die Möglichkeit, das Medikament abzusetzen – anstatt es auf unbestimmte Zeit weiter einzunehmen – könnte Medicare und anderen Versicherern Trost spenden, die die Rechnung für das Medikament bezahlen, sowie für Patienten, die die Aussicht auf lebenslange Behandlungen nicht genießen.

Leqembi – hergestellt von den Pharmaunternehmen Eisai in Tokio und Biogen in Cambridge, Massachusetts – und Donanemab sind monoklonale Antikörper oder im Labor hergestellte Proteine, die auf eine Substanz im Körper abzielen – in diesem Fall Amyloid Beta. Die Medikamente sind kein Heilmittel und stellen keine Erinnerungen wieder her, die durch die tödliche neurodegenerative Erkrankung zerstört wurden. Leqembi, ein intravenös verabreichtes Medikament, das alle zwei Wochen verabreicht wird, kostet 26.500 US-Dollar pro Jahr.

Experten lobten einen neuartigen Teil der Studie – Lillys Verwendung von Tau als Biomarker – und sagten, dies könne ein wichtiger Indikator dafür sein, welche Patienten von dem Medikament profitieren würden.

„Die wichtigste Botschaft hier ist die Notwendigkeit, die Krankheit biologisch einzustufen“, so wie Onkologen das Stadium von Krebs bestimmen, bevor sie sich für eine Behandlung entscheiden, sagte Gil Rabinovici, Direktor des Alzheimer-Forschungszentrums an der University of California in San Francisco. Rabinovici war Co-Autor eines von mehreren Leitartikeln in JAMA, die die Ergebnisse der klinischen Studie begleiteten. Er war an der Studie nicht beteiligt.

Rabinovici sagte, dass Menschen mit hohen Tau-Werten „wenig bis gar keinen Nutzen“ von dem Medikament hätten und dass Donanemab auf Patienten mit niedrigen bis mittleren Tau-Werten beschränkt werden sollte. Im Leitartikel räumte er jedoch ein, dass es aufgrund des begrenzten Zugangs zu speziellen Gehirnscans für Tau schwierig sein würde, dieser Richtlinie zu folgen. Er sagte, er hoffe, dass Bluttests bald als Alternative zu diesen Scans eingesetzt werden könnten.

Lilly widersprach Rabinovicis Einschätzungen und sagte, dass Donanemab den Patienten mit hohem Tau-Gehalt, denen das Medikament verabreicht wurde, geholfen habe, auch wenn der Nutzen geringer gewesen sei. Fillit von der Alzheimer’s Drug Discovery Foundation sagte, er bezweifle, dass die FDA Tau-Scans als Voraussetzung für den Beginn der Behandlung verlangen würde.

In einer Erklärung bezeichnete die Alzheimer’s Association die Lilly-Ergebnisse als „einen wichtigen Fortschritt“ und stellte fest, dass fast die Hälfte der Teilnehmer im Frühstadium der Erkrankung nach einem Jahr keine klinische Progression aufwies, verglichen mit 29 Prozent unter Placebo. Sie äußerte aber auch ihre Enttäuschung über die geringe Zahl farbiger Menschen, die in der Studie vertreten waren.

„Demenz betrifft überproportional schwarze und hispanische Amerikaner, doch allzu oft sind sie in Behandlungsstudien stark unterrepräsentiert“, sagte die Organisation. Nur etwa 2 bis 3 Prozent der Studienteilnehmer waren Schwarze und weniger als 6 Prozent waren Latinos.

Bald könnten Patienten und Ärzte vor einer schwierigen Entscheidung stehen: ob sie Donanemab, Leqembi oder keines von beidem ausprobieren sollen.

James E. Galvin, Leiter der kognitiven Neurologie an der Miller School of Medicine der University of Miami, sagte, wenn mehr als eine Behandlung verfügbar sei, „muss jeder Patient als Einzelfall betrachtet werden“, abhängig von anderen medizinischen Bedingungen, so der Staat der Erkrankung und ggf. der beteiligten Versicherungsgesellschaft.

In manchen Fällen, so sagte er, würden sich Patienten und ihre Familien möglicherweise für Donanemab entscheiden, weil es die Fähigkeit besitzt, Amyloid zu beseitigen, andere bevorzugen jedoch vielleicht Leqembi, weil es weniger Nebenwirkungen hat.