Nichts lebt ewig, aber im Vergleich zu anderen Zellen im Körper sind hämatopoetische Stammzellen (HSC) bemerkenswert langlebig. HSCs sind blutbildende Zellen – sie erzeugen sich schnell teilende Vorläuferzellen, die wiederum Hunderte Milliarden Zellen erzeugen, um den täglichen Bedarf an sauerstoffliefernden roten Blutkörperchen, krankheitsbekämpfenden weißen Blutkörperchen und gerinnungsbildenden Blutplättchen zu decken .
HSCs bleiben normalerweise im Knochenmark inaktiv, besitzen jedoch die Fähigkeit, Blutzellen kontinuierlich zu aktivieren und wieder aufzufüllen und so während des gesamten Lebens eines Organismus ein relativ jugendliches Profil beizubehalten. Was ist das Geheimnis langlebiger HSCs, die die Auswirkungen des Alterns abwehren? Ein von Forschern des Baylor College of Medicine geleitetes Team enthüllte in Naturzellbiologie dass das Enzym Cyclophilin A, das in großen Mengen in HSCs produziert wird, der Schlüssel dafür ist, dass diese Zellen ihr Regenerationspotenzial behalten und die Auswirkungen des Alterns abwenden.
Es lebe die Stammzellen!
„Eine treibende Kraft der Zellalterung ist die Ansammlung von Proteinen, die das Ende ihrer Nutzungsdauer erreicht haben“, sagte korrespondierender Autor Dr. André Catic, Assistenzprofessor und CPRIT-Stipendiat für Krebsforschung am Huffington Center on Aging in Baylor. „Mit zunehmendem Alter neigen Proteine dazu, sich in der Zelle falsch zu falten, zu aggregieren und anzusammeln, was zu toxischem Stress führt, der die Zellfunktion stören kann.“
Zellen, die häufig Zellteilungen durchführen, wie z. B. Vorläuferzellen, können Proteinaggregate durch Verdünnung entsorgen. Andererseits besteht bei langlebigen HSCs, die sich nicht oft teilen, das Problem der Anhäufung fehlgefalteter Proteine und des daraus resultierenden toxischen Stresses. Dennoch bleiben HSCs unempfindlich gegenüber Alterung. Wie machen Sie das?
„Das Verständnis der molekularen Mechanismen, die zur HSC-Alterung beitragen, trägt nicht nur zum Bereich der normalen HSC-Biologie bei, sondern könnte auch erhebliche klinische Relevanz für die Krebsbehandlung haben“, sagte die Co-Erstautorin der Arbeit, Dr. Lauren Maneix, die bei während der Arbeit an diesem Projekt im Catic-Labor.
Molekulare Chaperone bei der Arbeit
Frühere Studien haben gezeigt, dass Säugetierzellen mehrere Hundert molekulare Chaperone exprimieren, Proteine, die die dreidimensionale Konformation bestehender Proteine erhalten oder verändern. Cyclophiline, eines der am häufigsten vorkommenden Chaperone, sind am Alterungsprozess beteiligt. Allerdings wurde bisher nicht untersucht, wie sie zelluläre Proteine beeinflussen.
Bei der Arbeit mit Mäusen charakterisierten die Forscher zunächst den Proteingehalt von HSCs und entdeckten, dass Cyclophilin A ein weit verbreitetes Chaperon ist. Weitere Experimente zeigten, dass die Expression von Cyclophilin A in gealterten HSCs deutlich verringert war und dass die genetische Eliminierung von Cyclophilin A die natürliche Alterung im Stammzellkompartiment beschleunigte. Im Gegensatz dazu verbesserte die Wiedereinführung von Cyclophilin A in gealterte HSCs deren Funktion. Zusammengenommen unterstützen diese Ergebnisse, dass Cyclophilin A ein Schlüsselfaktor für die Langlebigkeit von HSCs ist.
Verknüpfung von Cyclophilin A, intrinsisch ungeordneten Proteinen und HSC-Langlebigkeit
Als nächstes untersuchte das Team die Proteine, mit denen Cyclophilin A interagiert und so ihre Stabilität bewahrt. „Wir fanden heraus, dass Proteine, die in intrinsisch ungeordneten Regionen angereichert sind, häufige Ziele des Chaperons sind“, sagte Catic.
Intrinsisch ungeordnete Proteine ändern auf natürliche Weise ihre 3D-Konformation, um mit verschiedenen Proteinen, Nukleinsäuren oder anderen Molekülen zu interagieren. Folglich regulieren Proteine, die reich an intrinsisch ungeordneten Regionen sind, viele zelluläre Prozesse, indem sie spezifische Aktivitäten zwischen Molekülen fördern. „Aufgrund ihrer Flexibilität neigen intrinsisch ungeordnete Proteine von Natur aus zur Aggregation. Cyclophilin A unterstützt diese Proteine bei der Erfüllung ihrer Funktionen und verhindert gleichzeitig, dass sie verklumpen“, sagte Catic.
Darüber hinaus deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Cyclophilin A ab dem Zeitpunkt ihrer Synthese mit intrinsisch ungeordneten Proteinen interagiert. „Während diese Proteine hergestellt werden, sorgt Cyclophilin A dafür, dass sie die entsprechenden Konformationen beibehalten und auf einem ausreichenden Niveau gehalten werden“, sagte Catic. „Der genetische Abbau von Cyclophilin A führt dazu, dass Stammzellen deutlich an intrinsisch ungeordneten Proteinen fehlen.“
„Unsere Studie hat zum ersten Mal gezeigt, dass die Produktion ungeordneter Proteine und die Aufrechterhaltung der strukturellen Vielfalt der Proteine in einer Zelle eine Rolle bei der HSC-Alterung spielen“, sagte Maneix.
Co-Erstautorin Polina Iakova, Charles G. Lee, Shannon E. Moree, Xuan Lu, Gandhar K. Datar, Cedric T. Hill, Eric Spooner, Jordon CK King, David B. Sykes, Borja Saez, Bruno Di Stefano, Xi Chen, Daniela S. Krause, Ergun Sahin, Francis TF Tsai, Margaret A. Goodell, Bradford C. Berk und David T. Scadden.
