Das Geheimnis einer dauerhaften Krebsbehandlung entschlüsseln

Forscher des UCL, des Great Ormond Street Hospital und des Wellcome Sanger Institute haben neue Erkenntnisse gewonnen, die erklären, warum manche Kinder nach einer hochmodernen CAR-T-Zelltherapie gegen Leukämie eine längere Remission haben als andere.

Das heute veröffentlichte Verbundforschungsprojekt in Naturmedizinkombiniert Fachwissen im Design neuartiger Immuntherapien und modernster Computeranalyse, um eine genetische Signatur von CAR-T-Zellen zu identifizieren, die langfristig am wirksamsten sein wird.

In den letzten Jahren haben sich CAR-T-Zellen – gentechnisch veränderte T-Zellen (eine Art von Immunzellen), die gegen Leukämie entwickelt wurden – zu einer etablierten Behandlungsoption für Kinder mit einer rezidivierten oder unheilbaren seltenen Form von Leukämie (akute lymphoblastische B-Zell-Leukämie oder B ALLE).

Einer der Schlüsselfaktoren, der darüber entscheidet, ob die Behandlung zu einer dauerhaften Remission der Leukämie führt und Kindern ein krebsfreies Leben ermöglicht, ist, wie lange die CAR-T-Zellen im Körper verbleiben. Bisher ist wenig darüber bekannt, warum diese Zellen im Körper überleben und ob die Behandlung daher wahrscheinlich ohne weitere Therapie langfristig wirken wird.

Ein gemeinsames Forschungsteam aus dem Great Ormond Street Hospital (GOSH), dem Wellcome Sanger Institute und dem UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) arbeitete jahrelang mit Familien nach ihrer CAR-T-Zell-Behandlung (genannt AUTO1) zusammen. im Rahmen der CARPALL-Studie damit beginnen, ein Bild davon zu erstellen, warum einige CAR-T-Zellen langfristig im Körper verbleiben.

Diese Arbeit liefert den ersten Schritt zum Verständnis, warum einige CAR-T-Zellen bestehen bleiben. Das Team möchte auf der in diesem Projekt entdeckten Signatur aufbauen, um Schlüsselmarker in Zellpopulationen zu identifizieren und letztendlich zu verstehen, ob es eine Möglichkeit gibt, CAR-T-Zellen zu erkennen oder sogar zu erzeugen, die vor Beginn der Behandlung langfristig bestehen bleiben.

Dr. Nathaniel Anderson, Hauptautor und Marie Sklodowska-Curie Fellow am Wellcome Sanger Institute, sagte: „Durch modernste Einzelzellgenomik ist es uns zum ersten Mal gelungen, den Code der Persistenz in CAR T- zu knacken. Zellen bei Kindern mit großer Klarheit.

„Wir hoffen, dass unsere Forschung den ersten Hinweis darauf liefert, warum manche CAR-T-Zellen so lange überleben – was unserer Meinung nach entscheidend ist, um Kinder nach der Behandlung krebsfrei zu halten. Letztendlich wird uns diese Arbeit dabei helfen, uns weiter zu verbessern.“ diese bereits lebensverändernde Behandlung.

Die Hoffnung besteht darin, dass dieses Wissen es klinischen Teams, die CAR-T-Zelltherapien anbieten, letztendlich ermöglichen wird, besser zu verstehen, welche Patienten am besten auf Behandlungen ansprechen, und dass Hersteller ihre Methoden zur Unterstützung der Persistenz optimieren können, was zu besseren Ergebnissen für Patienten führt.

Dr. Sara Ghorashian, Co-Senior-Autorin, Beraterin für pädiatrische Hämatologie am GOSH und Honorary Senior Clinical Lecturer am UCL GOS ICH, sagte: „Diese Daten zeigen uns zum ersten Mal die Eigenschaften langlebiger CAR-T-Zellen, die es sind.“ Dies ist in unserer Studie nicht nur für die Heilung von Kindern mit ALL verantwortlich, sondern wurde auch bei Erwachsenen beobachtet, die mit einem anderen CAR-T-Zellprodukt gegen eine andere Art von Leukämie behandelt wurden. Daher sind wir zuversichtlich, dass die Signatur möglicherweise Mechanismen von CAR-T-Zellen freischaltet. Zellpersistenz allgemeiner zu verbessern und uns die Entwicklung besserer Behandlungsmethoden zu ermöglichen.“

„Wir sind allen Kindern und Familien zu Dank verpflichtet, die Forschung wie unsere ermöglichen. Nur durch ihr Engagement können wir unser Verständnis dieser neuen Therapien erweitern und bessere Behandlungen für Kinder auf der ganzen Welt entwickeln.“

Eingehende Untersuchung von CAR-T-Zellen

Das Team konnte Zellen von 10 Kindern, die an einer bahnbrechenden klinischen Studie (CARPALL-Studie) teilnahmen, bis zu fünf Jahre nach ihrer ursprünglichen CAR-T-Zell-Behandlung untersuchen. Dies hat ihnen zu einem neuen Verständnis darüber verholfen, warum einige dieser CAR-T-Zellen im Blutkreislauf eines Patienten verbleiben und warum andere früh verschwinden – was in manchen Fällen dazu führen kann, dass der Krebs zurückkehrt.

Mithilfe von Techniken, die einzelne Zellen auf genetischer Ebene analysieren, um zu verstehen, was sie tun, konnten die Wissenschaftler eine einzigartige „Signatur“ in langlebigen CAR-T-Zellen identifizieren. Die Signatur deutete darauf hin, dass langlebige CAR-T-Zellen im Blut in einen anderen Zustand übergehen, der es ihnen ermöglicht, den Körper des Patienten weiterhin nach Krebszellen zu überwachen.

Entscheidend ist, dass diese Signatur bei allen Zellen und Patienten sowie bei Erwachsenen beobachtet wurde, die mit einem anderen CAR-T-Zellprodukt gegen eine andere Art von Leukämie behandelt wurden. Bei anderen Arten von Immunzellen wurde es jedoch nicht identifiziert. Dies deutet darauf hin, dass die von den Autoren identifizierte Signatur möglicherweise nicht nur ein Marker für diese langlebigen Zellen ist, sondern tatsächlich dafür sorgen könnte, dass sie im Körper verbleiben und eine längere Remission bei Kindern ermöglicht.

Im Rahmen der Studie identifizierten die Forscher die Schlüsselgene in CAR-T-Zellen, die es ihnen offenbar ermöglichen, über einen langen Zeitraum im Körper zu verbleiben. Wichtig ist, dass diese Gene einen Ausgangspunkt für zukünftige Studien bieten, um Marker für die Persistenz in CAR-T-Zell-Produkten bei deren Herstellung zu identifizieren und letztendlich deren Wirksamkeit zu verbessern.

Dr. Sam Behjati, Co-Senior-Autor, Gruppenleiter und Wellcome Senior Research Fellow am Wellcome Sanger Institute und Honorary Consultant Pediatric Oncologist am Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, sagte: „Diese Studie ist ein fantastischer Fortschritt in unserem Verständnis von CAR T- Zellpersistenz und verdeutlicht die Leistungsfähigkeit der kollaborativen Wissenschaft und der Kombination bahnbrechender klinischer Forschung mit modernster Genomwissenschaft. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass wir diese neuen Behandlungen weiterentwickeln und ausbauen, um mehr Kindern mit Leukämie auf der ganzen Welt zu helfen.“

Das Engagement von Forscherfamilien

Studien wie diese sind nur durch das Engagement der Kinder und Familien möglich, die an der Forschung teilnehmen. Damit Wissenschaftler die Langzeitpersistenz von Zellen untersuchen konnten, mussten Kinder bis zu fünf Jahre nach ihrer ersten Behandlung weiterhin Zellen für die Studie spenden.

Im Alter von zwei Jahren wurde bei Austin B ALL diagnostiziert, im Alter von acht Jahren hatte er drei Rückfälle und umfangreiche Behandlungen, darunter zwei Knochenmarktransplantationen, hinter sich. Zum Zeitpunkt seines vierten Rückfalls hatte er alle herkömmlichen Therapiemöglichkeiten ausgeschöpft. Im Oktober 2016 erhielt Austin im Rahmen der klinischen CARPALL-Studie eine Infusion von CAR-T-Zellen.

Mehr als sechs Jahre später ist Austin, jetzt 14, immer noch krebsfrei und in seinem Blut sind langlebige CAR-T-Zellen nachweisbar. Er ist nur eines von zehn Kindern, die seit ihrer Infusion Proben für diese Studie gespendet haben. Sein Vater Scott sagte: „Es ist keine Übertreibung zu sagen, dass Austin ohne Forschung nicht am Leben wäre. Die Forschungsteams von GOSH haben uns so viel gegeben, dass wir etwas zurückgeben wollten. An dieser Studie nicht teilzunehmen.“ gibt uns nur diese Chance, aber wir hoffen auch, dass die Daten von Austin in Zukunft anderen Familien wie unserer helfen werden.“

„Wir kommen wirklich gerne zu GOSH zurück, um das Team zu sehen und es an unserem Leben teilhaben zu lassen. Ich bin so stolz, dass Austin Teil dieser Forschungsreise war.“

Dieses kontinuierliche Engagement für Studien hilft Forschern, neue, hochmoderne Therapien besser zu verstehen und sie für zukünftige Familien zu verbessern.

Dr. Henry Stennett, Research Information Manager bei Cancer Research UK, der die Studie mitfinanziert hat, sagte: „Wir wissen, dass Immuntherapien wie die CAR-T-Zelltherapie im Laufe der Jahre einige große Erfolge erzielt haben, aber sie wirken nicht.“ „Alle Patienten sind betroffen, und wir müssen weiter daran arbeiten, herauszufinden, warum. Studien wie diese sind von entscheidender Bedeutung, um uns dem Ziel näher zu bringen, Immuntherapien für mehr Krebspatienten wirksamer zu machen.“