Bakterielles Toxin kann den Ausbruch und Rückfall von Multipler Sklerose auslösen

Laut einer neuen Studie unter der Leitung eines Forscherteams von Weill Cornell Medicine und NewYork-Presbyterian könnte ein bestimmtes toxinproduzierendes Darmbakterium sowohl für das Auslösen des Ausbruchs von Multipler Sklerose (MS) als auch für die anhaltende Krankheitsaktivität verantwortlich sein.

Das Team arbeitet mit Ermittlern des Ithaca-Campus von Cornell sowie der University of California, San Diego; die University of California, Davis, und die University of Pittsburgh; und pflegt eine langjährige Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der Rockefeller University.

Die Arbeit, veröffentlicht in der Zeitschrift für klinische Untersuchung, identifiziert das Epsilon-Toxin produzierende Clostridium perfringens in ungewöhnlich hoher Häufigkeit im Darmmikrobiom von Menschen mit MS. Die Studie zeigt weiter, dass in einem präklinischen MS-Modell das Epsilon-Toxin die Blutgefäße des Gehirns öffnet, wodurch Entzündungszellen Zugang zum Zentralnervensystem erhalten und eine für MS charakteristische Demyelinisierung verursachen.

MS ist eine behindernde Erkrankung des zentralen Nervensystems, die üblicherweise im jungen Erwachsenenalter beginnt und allein in den Vereinigten Staaten fast 1 Million Menschen betrifft. Zu Beginn des Krankheitsverlaufs ist MS durch episodische Schübe und Remissionen von neurologischen Symptomen, einschließlich Sehverlust, Schwäche und Ungleichgewicht, gekennzeichnet. Später im Krankheitsverlauf neigt MS trotz zahlreicher Fortschritte in der Behandlung dazu, bei etwa 40 % der betroffenen Personen fortzuschreiten.

„Es gibt viele Mysterien bei MS“, sagte Co-Senior-Autor Dr. Timothy Vartanian, Professor für Neurowissenschaften am Feil Family Brain and Mind Research Institute an der Weill Cornell Medicine. „Warum bekommen manche Menschen MS und andere nicht, trotz ähnlicher oder identischer Genetik? Was erklärt die episodische Natur von Schüben und Remissionen? Wie wird das zentrale Nervensystem angegriffen und warum speziell Myelin?Clostridium perfringens und Epsilon-Toxin können viele erklären dieser Geheimnisse.”

Ein umweltbedingter Auslöser ist erforderlich, damit MS bei einer genetisch anfälligen Person auftritt, und die Fülle von Epsilon-Toxin-produzierenden Clostridium perfringens bei Menschen mit MS legt nahe, dass dies der Übeltäter sein könnte. Epsilon-Toxin-produzierende Stämme von Clostridium perfringens leben im Dünndarm, und Epsilon-Toxin wird nur kurzzeitig produziert, wenn sich das Bakterium in einer Wachstumsphase befindet, was zu der schubförmig remittierenden Natur von MS passt. Am bemerkenswertesten ist vielleicht, dass das Epsilon-Toxin speziell auf die Blutgefäße des Gehirns und das Myelin abzielt und einen klaren Mechanismus seiner Wirkung liefert.

Trotz der zunehmenden Beweise dafür, dass Epsilon-Toxin-produzierende Stämme von Clostridium perfringens relevante Umweltpathogene für MS sein könnten, konnten moderne Studien des Darmmikrobioms bei Menschen mit der Krankheit diese Stämme nicht nachweisen. In der aktuellen Studie leitete Yinghua Ma, ein Assistenzprofessor für neurowissenschaftliche Forschung im Vartanian-Labor, zusammen mit den Co-Hauptautoren David Sannino und Jennifer Linden vom Brain and Mind Research Institute die Arbeit und zeigte, dass empfindlichere Techniken diese leicht erkennen konnten Stämme im MS-Darmmikrobiom.

„Frühere Studien verwendeten eine Methode, bei der man die dort vorhandenen Bakterienarten sehen konnte, aber man konnte das Toxin oder einige der funktionell relevanteren Teile der Art nicht wirklich sehen“, sagte Co-Senior-Autor Christopher Mason, Professor für Physiologie und Biophysik und Co-Direktor der WorldQuant Initiative for Quantitative Prediction bei Weill Cornell Medicine.

Unter Verwendung hochempfindlicher DNA-Nachweistechniken fand Ma heraus, dass Menschen mit MS eher Epsilon-Toxin-produzierende C. perfringens in ihrem Dünndarm tragen als gesunde Kontrollpersonen.

„Das Team brachte das gesamte Arsenal der modernen Molekularbiologie mit, um die Frage nach der Pathogenese und möglichen Treibern der Multiplen Sklerose zu beantworten“, sagte Mason, der auch Professor für Neurowissenschaften am Brain and Mind Research Institute der Weill Cornell Medicine ist. Nachdem diese Korrelation festgestellt wurde, testeten die Forscher, ob das Toxin allein die Krankheit verursachen könnte.

Dafür wandten sie sich einem Standard-Mausmodell von MS zu, in dem Tiere für Autoimmunität prädisponiert sind, aber eine MS-ähnliche Krankheit nur auftritt, wenn Mäusen auch Pertussis-Toxin verabreicht wird. Ma ersetzte Pertussis-Toxin durch Epsilon-Toxin, und die Tiere entwickelten eine Krankheit, die MS im Vergleich zu früheren Modellen ähnlicher war.

„Der Befund, dass Epsilon-Toxin Pertussis-Toxin in einem MS-Mausmodell ersetzen kann, ist sehr aufregend“, sagte Co-Autor Gregory F. Sonnenberg, Henry R. Erle, MD-Roberts Family Associate Professor of Medicine und Mitglied der Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease bei Weill Cornell Medicine.

“Es fördert nicht nur ein relevanteres Modell zur Untersuchung von MS, sondern definiert auch kritisch eine neue, von Mikroben stammende Determinante, die einen Zusammenbruch des Immunprivilegs im zentralen Nervensystem provoziert, um eine demyelinisierende Krankheit auszulösen.”

„Epsilon-Toxin wirkt im allerfrühesten Stadium der Bildung von MS-Läsionen“, sagte Vartanian, der auch Leiter der Abteilung für Multiple Sklerose und Neuroimmunologie in der Abteilung für Neurologie bei Weill Cornell Medicine und Neurologe bei NewYork-Presbyterian/Weill Cornell ist Ärztezentrum. “Eine Behandlung, die das Epsilon-Toxin neutralisiert, kann die neue Krankheitsaktivität unserer Patienten stoppen, weitaus effektiver als derzeitige Behandlungsmodalitäten, die das Immunsystem unterdrücken oder modulieren.”

„Kurzfristig sind wir von der Dringlichkeit getrieben, Menschen mit MS wirksamere und sicherere Therapeutika zur Verfügung zu stellen“, sagte Vartanian.