Autoimmunerkrankungen im Zusammenhang mit reaktivierten Genen des X-Chromosoms

Weibliche Säugetiere haben ein höheres Risiko, Autoimmunerkrankungen wie Lupus zu entwickeln, da zusätzliche Kopien von Genen, die eigentlich dauerhaft ausgeschaltet sein sollten, mit zunehmendem Alter reaktiviert werden, wie eine Studie an Mäusen zeigt.

Die Ergebnisse gelten wahrscheinlich für alle Säugetiere, einschließlich des Menschen, sagt Céline Morey von der Pariser Cité-Universität in Frankreich, und könnten erklären, warum ältere Frauen häufiger an Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis erkranken.

Während männliche Säugetiere normalerweise ein X- und ein Y-Chromosom haben, haben die meisten weiblichen Säugetiere zwei Kopien des X-Chromosoms. Wenn alle Gene auf beiden X-Chromosomen aktiv wären, würden Frauen im Vergleich zu Männern eine doppelte Dosis der Genprodukte erhalten.

Stattdessen werden kurz nach Beginn der Embryonenentwicklung die meisten Gene auf einer der beiden Kopien des X-Chromosoms ausgeschaltet, ein Phänomen, das als X-Inaktivierung bekannt ist.

Morey und ihre Kollegen machten sich daran, diesen Prozess zu untersuchen, indem sie Mäuse züchteten, denen eines der an der X-Inaktivierung beteiligten Gene fehlt. Durch diese Löschung wird die Inaktivierung von X nicht vollständig verhindert – das wäre fatal –, aber es verringert seine Stärke.

Zunächst wirkten die Mäuse normal. „Wir mussten warten, bis die Mäuse alt wurden, um endlich zu erkennen, dass etwas nicht stimmte, denn sonst waren sie glücklich“, sagt Morey.

Im höheren Alter entwickelten die Mäuse Symptome, die denen von Lupus ähnelten, etwa eine vergrößerte Milz.

Das Team stellte fest, dass mehrere Schlüsselgene auf dem inaktivierten X-Chromosom in ihren Immunzellen mit zunehmendem Alter der Mäuse reaktiviert wurden. Diese Gene regulieren das Immunsystem und eines davon, genannt TLR7Es ist bereits bekannt, dass es das Risiko beeinflusst, an Lupus zu erkranken.

Es wurde vermutet, dass höhere Dosen von Genen wie z TLR7 machen Menschen mit zwei X-Chromosomen resistenter gegen viele Infektionskrankheiten, aber auch anfälliger für Autoimmunerkrankungen. Die neue Studie liefert den bislang stärksten Beweis dafür, dass es zu höheren Dosen kommen könnte, weil die X-Inaktivierung nicht aufrechterhalten werden kann.

Morey hofft, dass die Ergebnisse zu besseren Behandlungen für Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis führen könnten, die im höheren Alter und bei Frauen häufiger auftreten als bei Männern.

„Wenn wir die beteiligten Gene identifizieren, könnten wir vielleicht einige Behandlungen entwickeln, die auf bestimmte Schlüsselfaktoren abzielen“, sagt Morey.