Analyse von ctDNA zeigt Ansprecher auf Zweitlinien-GIST-Therapie

Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA)-Analyse von KIT Laut einer explorativen Analyse aus der INTRIGUE-Studie kann der Mutationsstatus die Zweitlinienbehandlung bei Patienten mit Imatinib-resistenten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) leiten.

Insbesondere Patienten mit KIT Mutationen von Exon 11 plus 17/18 (Aktivierungsschleife) zeigten mit Ripretinib (Qinlock) ein besseres Ansprechen und bessere Überlebensergebnisse als mit Sunitinib (Sutent), berichtete Sebastian Bauer, MD, vom Universitätsklinikum Essen in Deutschland.

Das Gegenteil schien jedoch bei denen der Fall zu sein KIT Exon 11 plus 13/14 (ATP-Bindungstasche)-Mutationen, da diese Patienten von Sunitinib, einem Switch-Control-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), stärker zu profitieren schienen.

„Dies ist die größte globale Phase-III-Studie zu Imatinib-resistenten GIST der Zweitlinientherapie, die die Bedeutung von ctDNA belegt [next generation sequence]-basierte Analyse der komplexen Landschaft von KIT Mutationen und korreliert den Mutationsstatus mit dem Ansprechen auf die Behandlung”, sagte Bauer, als er die Analyse während einer virtuellen Plenarsitzung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorstellte.

Die INTRIGUE-Studie ist eine randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ripretinib im Vergleich zu Sunitinib bei 453 Patienten mit fortgeschrittenem GIST, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden. Primäre Ergebnisse, die letztes Jahr während einer virtuellen ASCO-Plenarsitzung präsentiert wurden, zeigten unter allen Teilnehmern keinen signifikanten PFS-Vorteil mit Ripretinib im Vergleich zu Sunitinib.

In der aktuellen Analyse berichtete Bauer nur über Patienten mit a KIT Mutation. Von 362 analysierten Proben von Patienten in der Studie wurde in 280 ctDNA nachgewiesen. KIT Mutationen wurden in 76 % oder 213 der Proben beobachtet.

Insgesamt hatten 52 Patienten Aktivierungsschleifen-Mutationen (KIT Exon 11 plus 17/18, außer 9/13/14). In dieser Gruppe sprachen die Gesamtansprechrate (ORR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) eindeutig für Ripretinib:

• ORR: 44,4 % vs. 0 % mit Sunitinib (nominal P=0,0001)
• Medianes PFS: 14,2 vs. 1,5 Monate (HR 0,22, 95 % KI 0,11-0,44, nominal P<0,0001)
• Medianes OS: nicht auswertbar vs. 17,5 Monate (HR 0,34, 95 % KI 0,15-0,76)

Bei den 41 Patienten mit ATP-bindenden Taschenmutationen (KIT Exon 11 plus 13/14, außer 9/17/18), die Ergebnisse waren unter Ripretinib tendenziell schlechter:

• Ansprechrate: 9,5 % vs. 15 % mit Sunitinib
• Medianes PFS: 4 vs. 15 Monate (HR 3,94, 95 % KI 1,71-9,11, nominal P=0,0005)
• Medianes OS: 24,5 Monate vs. nicht auswertbar (HR 1,75, 95 % KI 0,72-4,24, nominal P=0,2085)

Signifikante Unterschiede zwischen den beiden TKIs wurden in einer Gruppe von 22 Patienten mit Co-Mutationen (KIT Exon 11 plus 13/14/17/18, ausgenommen 9), sagte Bauer.

In einem Kommentar zu den Ergebnissen sagte ASCO-Diskutant Breelyn Wilky, MD, von der University of Colorado in Aurora, die präsentierten Daten seien „ein überzeugender Beweis für die Leistungsfähigkeit von ctDNA, prädiktive Biomarker zu identifizieren und selbst in negativen Studien einen kritischen Signalnachweis zu ermöglichen .”

Wilky fügte hinzu, dass die unterschiedlichen Reaktionen auf Ripretinib und Sunitinib in Abhängigkeit von den durch ctDNA identifizierten spezifischen Mutationen „beeindruckend“ seien, selbst wenn man die geringe Anzahl von Patienten in den Analysen berücksichtigt.

Diese Unterschiede in der Sensitivität gegenüber der Behandlung mit TKIs „untermauern die Bedeutung von Mutationstests für GIST-Patienten, die eine TKI-Therapie beginnen, aber jetzt möglicherweise auch in der Zweitlinientherapie“, sagte sie.

In Bezug auf die Sicherheit stellte Bauer fest, dass „Ripretinib im Vergleich zu Sunitinib ein günstigeres Sicherheitsprofil zu haben scheint, selbst wenn man die mediane Behandlungsdauer von 14 Monaten für Ripretinib gegenüber 3 Monaten für Sunitinib berücksichtigt.“

Er sagte, dass basierend auf dieser Subanalyse eine Phase-III-Studie – INSIGHT – mit dem Ziel geplant ist, Ripretinib im Vergleich zu Sunitinib bei Patienten mit fortgeschrittenem GIST zu bewerten, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden und die eine Beherbergung haben KIT Exon 11 plus 17 und/oder 18 Mutationen.