„Ich halte die heute auf dem Markt erhältlichen Medikamente für die erste Generation von Medikamenten zur Gewichtsreduktion. Jetzt haben wir eine neue Art von Medikamenten zur Gewichtsreduktion entwickelt, die die Plastizität des Gehirns beeinflussen und hochwirksam zu sein scheinen.“
Dies sagt Christoffer Clemmensen, außerordentlicher Professor und Gruppenleiter vom Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research an der Universität Kopenhagen und Hauptautor der neuen Studie, die in der renommierten Fachzeitschrift Nature veröffentlicht wurde.
In der Studie demonstrieren Christoffer Clemmensen und Kollegen eine neue Anwendung des Gewichtsverlusthormons GLP-1. GLP-1 kann als „Trojanisches Pferd“ verwendet werden, um ein bestimmtes Molekül in das Gehirn von Mäusen zu schmuggeln, wo es erfolgreich die Plastizität des Gehirns beeinflusst und zu Gewichtsverlust führt.
„Die Wirkung von GLP-1 in Kombination mit diesen Molekülen ist sehr stark. In einigen Fällen verlieren die Mäuse doppelt so viel Gewicht wie Mäuse, die nur mit GLP-1 behandelt wurden“, erklärt Christoffer Clemmensen.
Dies bedeutet, dass künftige Patienten möglicherweise mit einer niedrigeren Dosierung den gleichen Effekt erzielen können. Darüber hinaus könnte das neue Medikament eine Alternative für diejenigen sein, bei denen vorhandene Medikamente zur Gewichtsabnahme nicht gut ansprechen.
„Unsere Studien an Mäusen zeigen ähnliche Nebenwirkungen wie Patienten, die mit den heute auf dem Markt erhältlichen Medikamenten zur Gewichtsreduktion behandelt werden, einschließlich Übelkeit. Da das Medikament jedoch so wirksam ist, können wir möglicherweise die Dosierung senken und so einige davon abmildern.“ die Nebenwirkungen in der Zukunft – obwohl wir immer noch nicht wissen, wie Menschen auf das Medikament reagieren”, sagt er.
Die Erprobung des neuen Abnehmmedikaments befindet sich noch in der sogenannten präklinischen Phase, die auf Studien an Zellen und an Versuchstieren basiert. Der nächste Schritt sind klinische Studien mit menschlichen Teilnehmern.
„Wir wissen bereits, dass Medikamente auf GLP-1-Basis zu Gewichtsverlust führen können. Das Molekül, das wir an GLP-1 angehängt haben, beeinflusst das sogenannte glutamaterge Neurotransmittersystem, und tatsächlich deuten andere Studien mit menschlichen Teilnehmern darauf hin, dass diese Substanzfamilie ein erhebliches Gewichtsverlustpotenzial hat. Interessant ist hier der Effekt, den wir erzielen, wenn wir diese beiden Verbindungen zu einem einzigen Medikament kombinieren“, betont Christoffer Clemmensen.
Das Medikament muss drei Phasen klinischer Studien an menschlichen Teilnehmern durchlaufen. Laut Christoffer Clemmensen kann es daher noch acht Jahre dauern, bis das Medikament auf den Markt kommen könnte.
Christoffer Clemmensen und Kollegen entwickelten ein Interesse an Molekülen, die zur Behandlung chronischer Depressionen und der Alzheimer-Krankheit eingesetzt werden.
Die Moleküle blockieren ein Rezeptorprotein namens NMDA-Rezeptor, das eine Schlüsselrolle bei langfristigen Veränderungen der Gehirnverbindungen spielt und in den Bereichen Lernen und Gedächtnis wissenschaftliche Aufmerksamkeit erregt hat. Medikamente, die auf diese Rezeptoren abzielen, stärken und/oder schwächen bestimmte Nervenverbindungen.
„Diese Molekülfamilie kann eine dauerhafte Wirkung auf das Gehirn haben. Studien haben gezeigt, dass selbst eine relativ seltene Behandlung zu dauerhaften Veränderungen der Hirnpathologien führen kann. Wir sehen in unserer Arbeit auch molekulare Signaturen der Neuroplastizität, in diesem Fall jedoch im Zusammenhang mit Gewichtsverlust“, erklärt er.
Der menschliche Körper hat sich so entwickelt, dass er ein bestimmtes Körpergewicht und eine bestimmte Fettmasse behält. Aus evolutionärer Sicht war dies wahrscheinlich zu unserem Vorteil, da wir dadurch Zeiten der Nahrungsmittelknappheit überstehen konnten. Heute ist Nahrungsmittelknappheit in großen Teilen der Welt kein Problem mehr, und ein zunehmender Teil der Bevölkerung leidet an Fettleibigkeit.
„Heute haben mehr als eine Milliarde Menschen weltweit einen BMI von 30 oder mehr. Daher wird es immer wichtiger, Medikamente zur Linderung dieser Krankheit zu entwickeln, die dem Organismus helfen können, ein geringeres Gewicht zu halten. In dieses Thema investieren wir viel.“ Energie in die Forschung”, sagt Christoffer Clemmensen.
Wir wissen, dass Medikamente auf der Basis des Darmhormons GLP-1 effektiv auf den Teil des Gehirns abzielen, der für die Gewichtsabnahme entscheidend ist, nämlich das Appetitkontrollzentrum.
„Das Spektakuläre – auf zellulärer Ebene – an diesem neuen Medikament ist die Tatsache, dass es GLP-1 und Moleküle kombiniert, die den NMDA-Rezeptor blockieren. Es nutzt GLP-1 als Trojanisches Pferd, um diese kleinen Moleküle ausschließlich in die Neuronen zu schleusen.“ „Ohne GLP-1 würden die Moleküle, die auf den NMDA-Rezeptor abzielen, das gesamte Gehirn beeinflussen und somit unspezifisch sein“, sagt Postdoc Jonas Petersen von der Clemmensen-Gruppe, der Erstautor der Studie und Chemiker ist synthetisierte die Moleküle.
Unspezifische Arzneimittel gehen häufig mit schweren Nebenwirkungen einher, was bereits bei Arzneimitteln zur Behandlung verschiedener neurobiologischer Erkrankungen beobachtet wurde.
„Viele Erkrankungen des Gehirns sind schwer zu behandeln, da die Medikamente die sogenannte Blut-Hirn-Schranke überwinden müssen. Während große Moleküle wie Peptide und Proteine im Allgemeinen Schwierigkeiten haben, ins Gehirn zu gelangen, haben viele kleine Moleküle unbegrenzten Zugang zum gesamten Gehirn.“ „Wir haben den spezifischen Zugang des GLP-1-Peptids zum Appetitkontrollzentrum im Gehirn genutzt, um eine dieser ansonsten unspezifischen Substanzen nur in diese Region zu transportieren“, sagt Christoffer Clemmensen und fügt hinzu:
„In dieser Studie haben wir uns auf Fettleibigkeit und Gewichtsverlust konzentriert, aber tatsächlich ist dies ein völlig neuer Ansatz für die Abgabe von Medikamenten an bestimmte Teile des Gehirns. Ich hoffe also, dass unsere Forschung den Weg für eine ganz neue Klasse von Medikamenten ebnen kann.“ zur Behandlung von Erkrankungen wie neurodegenerativen Erkrankungen oder psychiatrischen Störungen.“
Petersen J, Ludwig MQ, Juozaityte V, Ranea-Robles P, Svendsen C, Hwang E, Kristensen AW, Fadahunsi N, Lund J, Breum AW, Mathiesen CV, Sachs L, Moreno-Justicia R, Rohlfs R, Ford JC, Douros JD, Finan B, Portillo B, Grose K, Petersen JE, Trauelsen M, Feuchtinger A, DiMarchi RD, Schwartz TW, Deshmukh AS, Thomsen MB, Kohlmeier KA, Williams KW, Pers TH, Frølund B, Strømgaard K, Klein AB, 2005; C. Clemmensen.
GLP-1-gerichteter NMDA-Rezeptorantagonismus zur Behandlung von Fettleibigkeit.
Natur. 15. Mai 2024. doi: 10.1038/s41586-024-07419-8
