Forscher am Kennedy Institute haben nachgewiesen, dass bestimmte Fingergelenke bereits vor der Geburt anfälliger für entzündliche Arthritis sein können. Die in Nature Immunology veröffentlichte Studie erklärt, warum rheumatoide Arthritis gezielt bestimmte Gelenke angreift und andere verschont.
Centers for Disease Control and Prevention
Rheumatoide Arthritis ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das körpereigene Immunsystem die innere Auskleidung der Gelenke angreift. Warum die Entzündung jedoch so selektiv vorgeht, gab der Forschung lange Zeit Rätsel auf. Ein neues Forschungsresümee zeigt nun, dass die Antwort auch in den Geweben selbst zu suchen ist.
Entwicklungsbiologische Unterschiede zwischen den Gelenken
Das Team am Kennedy Institute untersuchte zwei Arten von Fingergelenken, die ein sehr unterschiedliches Krankheitsrisiko aufweisen. Verglichen wurden proximale Interphalangealgelenke, kurz PIP-Gelenke, die häufig von rheumatoider Arthritis betroffen sind, mit distalen Interphalangealgelenken in Fingerkuppennähe, den DIP-Gelenken, die in der Regel verschont bleiben. Die Untersuchungen zeigten, dass die PIP-Gelenke bereits vor der Geburt ein größeres Volumen an Synovialgewebe aufweisen und mehr sogenannte PI16-positive Fibroblasten beinhalten.
Diese zellulären und strukturellen Besonderheiten legen den Grundstein dafür, wo sich Entzündungen im späteren Leben festsetzen können. Die Studie mit dem Titel The embryonic origins of site-specific arthritis
deutet darauf hin, dass die Antwort nicht nur vom Immunsystem abhängt, sondern auch von biologischen Unterschieden, die während der Entwicklung in einzelne Gelenke eingebaut werden. Rheumatoide Arthritis ist eine Autoimmunerkrankung, in der das Immunsystem die Synovia angreift – das Gewebe, das die Gelenke auskleidet. Dies erzeugt Schmerzen, Schwellungen und Steifheit und kann mit der Zeit Knorpel, Knochen und umgebendes Gewebe schädigen.
Um zu untersuchen, warum rheumatoide Arthritis bestimmte Gelenke bevorzugt, untersuchten die Forscher PIP- und DIP-Gelenke. Die PIP-Gelenke hatten ein größeres Volumen an Synovialgewebe und enthielten mehr PI16-positive (PI16+) Fibroblasten, einen spezialisierten Typ von Bindegewebszellen. Wichtig ist, dass diese Unterschiede bereits vor der Geburt vorhanden waren. Dies legt nahe, dass die lokale Gewebeumgebung eines Gelenks beeinflussen kann, ob eine Entzündung später im Leben Fuß fassen kann.
Christopher Buckley
Christopher Buckley, Kennedy Professor of Translational Rheumatology an der University of Oxford, sagte: „For decades we have known that rheumatoid arthritis selectively targets particular joints, but one of the great unanswered questions is why? Our findings suggest that the answer lies not only in the immune system but also in the tissues themselves. The cellular and structural characteristics established during development may help determine where inflammation takes hold later in life.“
Das Team nutzte Einzelzellsequenzierung, fortschrittliche Bildanalyse und hochauflösende 3D-Röntgenaufnahmen, um eine detaillierte Karte menschlicher Fingergelenke während ihrer Entwicklung zu erstellen. Bei der Untersuchung von Gelenken während der Entwicklung stellten die Forscher fest, dass sich entwickelnde Gelenke primär aus Strukturzellen statt aus Immunzellen zusammensetzten. Dazu gehörten Fibroblasten und Zellen, die für die Knorpelbildung verantwortlich sind. Die Forscher untersuchten dann die Signale, die bewirken, dass sich diese Zellen in verschiedene spezialisierte Typen entwickeln. Eine Gruppe von besonderem Interesse waren die Fibroblasten, die die Synovialauskleidung bilden.
Diese Zellen produzieren Substanzen, die Gelenke schmieren, sie schützen und ihnen eine reibungslose Bewegung ermöglichen. Bei Arthritis können sich diese gleichen Zellen jedoch abnormal verhalten. Weitere Analysen zeigten, dass sich die Synovialauskleidung aus zwei Quellen entwickeln kann: Knorpel und umgebenden Gelenkfibroblasten. Lokale Bedingungen schienen diesen Prozess ebenfalls zu beeinflussen, einschließlich Bereichen mit niedrigem Sauerstoffgehalt. Das Verständnis dieser Entwicklungssignale könnte neue Hinweise darauf liefern, wie Synovialfibroblasten ihre Funktionen erlangen, und potenziell Wege aufzeigen, ihr normales schützendes Verhalten bei Arthritis wiederherzustellen.
Die Forscher fanden mehrere wichtige Unterschiede zwischen PIP- und DIP-Gelenken. Mithilfe eines speziell entwickelten Bildanalysetools zeigten sie, dass Pi16+-Fibroblasten in PIP-Gelenken häufiger vorkommen. Diese Zellen konzentrierten sich um Blutgefäße und an Orten, an denen Sehnen und Bänder mit nahegelegenem Gewebe verbunden sind. PI16+-Fibroblasten reagierten auch anders auf entzündliche Signale als andere Fibroblastenpopulationen. Obwohl PI16+-Fibroblasten und PI16–Fibroblasten eine allgemeine proinflammatorische Reaktion teilten, zeigten die PI16+-Zellen auch deutliche Veränderungen in biologischen Signalwegen, die an der Immunregulation und der Gewebeorganisation beteiligt sind.
Diamond Light Source
Die Unterschiede erstreckten sich über einzelne Zellpopulationen hinaus. Unter Verwendung hochauflösender 3D-Bildgebung an der Diamond Light Source am Harwell Science and Innovation Campus fand das Team heraus, dass PIP-Gelenke mehr Synovialgewebe aufwiesen und dass dieses Gewebe anders organisiert war als die Synovia in Gelenken, die typischerweise von rheumatoider Arthritis verschont bleiben. Zusammengenommen könnten diese Unterschiede sowohl in Zellpopulationen als auch in der Gewebestruktur erklären, warum sich Entzündungen in einigen Gelenken leichter entwickeln als in anderen.
Dr. Sarah Davidson, Postdoktorandin am Kennedy Institute und eine der Erstautorinnen der Studie, sagte: We found that joints commonly affected by rheumatoid arthritis already contain distinct c
