Zugelassenes Myelom-Medikament in der Schwebe nach negativer ODAC-Überprüfung

Das Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) der FDA hat der schwebenden beschleunigten Zulassung von Melphalanflufenamid (Pepaxto) für multiples Myelom möglicherweise einen entscheidenden Schlag versetzt.

Mit einem entscheidenden Vorsprung von 14:2 stimmte ODAC am Donnerstag, dass die Vorteile die Risiken für Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung nicht überwiegen, nachdem Daten aus der bestätigenden OCEAN-Studie ein erhöhtes Sterblichkeitsrisiko bei Patienten zeigten, die mit dem Peptid-Wirkstoff-Konjugat behandelt wurden.

Basierend auf den Daten zum Gesamtansprechen aus der HORIZON-Studie wurde Melphalan Flufenamid (früher Melflufen) eine beschleunigte Zulassung für rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom bei Patienten erteilt, die mit mindestens vier vorherigen Therapielinien behandelt wurden, darunter mindestens ein Proteasom-Inhibitor, ein immunmodulatorischer Wirkstoff, und ein gegen CD38 gerichteter monoklonaler Antikörper.

„Ein entscheidender Aspekt der beschleunigten Zulassung ist, dass Folgestudien den anfänglichen Nutzen tatsächlich bestätigen“, begründete Mikkael Sekeres, MD, MS, vom Sylvester Comprehensive Cancer Center der University of Miami sein Votum gegen das Medikament.

„Leider ist in diesem Fall der Nachfolgeprozess gefloppt“, sagte Sekeres. “Es zeigte nicht nur nicht das Ausmaß des ursprünglich gezeigten Nutzens, sondern zeigte möglicherweise ein erhöhtes Todesrisiko bei Patienten mit erheblicher Toxizität.”

„Es gibt sicherlich einen Bedarf an besseren Medikamenten – das spüren wir alle, aber wir sollten keine Medikamente verwenden, die den Patienten tatsächlich schaden könnten“, sagte Christopher Lieu, MD, vom Krebszentrum der Universität von Colorado in Aurora, der ebenfalls abstimmte gegen die Droge.

„Für mich ist die Antwort hier ziemlich einfach“, sagte er. “Die Daten unterstützen derzeit nicht die Verwendung dieses Mittels.”

Der Arzneimittelentwickler Oncopeptides hat Melphalanflufenamid Ende letzten Jahres nach der Auslesung von OCEAN und Gesprächen mit der FDA vom Markt genommen, sich dann aber zurückgezogen.

Am Donnerstag machte das Unternehmen geltend, dass eine Post-hoc-Analyse der Phase-III-Studie auf einen Nutzen in bestimmten Untergruppen hinweist, dies jedoch nicht ausreichte, um die Panelmitglieder zu überzeugen.

“Die Post-hoc-Analyse sollte wirklich zur Hypothesengenerierung verwendet werden, im Gegensatz zur Kennzeichnung und Indikation zur Verwendung”, sagte Lieu.

Auch dieses Argument konnte die Mitarbeiter der FDA nicht beeinflussen.

“Wir verwenden keine Untergruppen, um Indikationen herauszuarbeiten”, sagte Nicole Gormley, MD, vom Office of Oncologic Diseases der FDA.

„Angesichts des derzeitigen Kenntnisstands hätten wir Melflufen keine beschleunigte Zulassung erteilt“, sagte sie.

Ein Nachteil des Betriebssystems und Meinungsverschiedenheiten über PFS

In ihrer Wirksamkeitsanalyse zeigte die OCEAN-Studie ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 19,7 Monaten bei Patienten, die niedrig dosiertes Dexamethason plus Melphalan erhielten, verglichen mit 25,0 Monaten bei niedrig dosiertem Dexamethason plus Pomalidomid (Pomalyst), was zu einer Hazard Ratio führte von 1,104 (95 % KI 0,846-1,441). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 6,8 Monate bzw. 4,9 Monate (HR 0,79, 95 % KI 0,64–0,98).

Sponsor Oncopeptides argumentierte, dass die Heterogenität der autologen Stammzelltransplantation (ASCT) die OS-Analyse verfälsche. Patienten, die innerhalb von 3 Jahren nach Erhalt von ASCT behandelt wurden, hatten gemäß der Post-hoc-Analyse des Unternehmens ein medianes OS von 15,7 Monaten mit Melphalan im Vergleich zu 28,7 Monaten mit Pomalidomid.

Unterdessen schienen Patienten, die sich nie einer Transplantation unterzogen hatten oder die 3 Jahre nach der ASCT eine Krankheitsprogression hatten, einen OS-Vorteil mit Melphalan zu haben (23,6 vs. 19,8 Monate mit Pomalidomid). Das Unternehmen sagte, es beabsichtige, dieses potenzielle Risiko als Einschränkung der Verwendung zu kommunizieren.

„Wir würden von ganzem Herzen … eine prospektive randomisierte Studie in der Bevölkerung befürworten [the company] meinen, dass es keinen Schaden erleiden würde, aber das sollte getan werden, bevor eine Indikation erteilt wird”, sagte Gormley.

Oncopeptides argumentierte auch, dass die Studie ihren primären Endpunkt PFS erreicht habe, ein Punkt, dem Komiteemitglied Jorge Nieva, MD, von der Keck School of Medicine der University of Southern California in Los Angeles zustimmte, als es erklärte, warum er einer der beiden Komitees sei Mitglieder zu stimmen, dass die Vorteile von Melphalanflufenamid die Risiken überwiegen.

„Die OCEAN-Studie war eine positive Studie, die auf PFS unter Verwendung eines vorgegebenen Analyseplans basierte“, sagte Nieva.

„Es scheint, dass die OCEAN-Studie das klinische Ansprechen und den Nutzen von HORIZON bestätigt“, sagte er. “Das zu sagen, sieht für mich nicht nach einer Übung zum Verschieben des Torpfostens aus.”

Die Gutachter der FDA führten jedoch ihre eigene Analyse durch und waren sich nicht einig, dass eine statistische Signifikanz für PFS nachgewiesen wurde.

„Aber bitte beachten Sie, dass wir selbst dann erhebliche Bedenken hätten und diese Studie keinen Beweis für Sicherheit und Wirksamkeit liefern würde“, sagte Gormley. „Das Gesamtüberleben ist der wichtigste Endpunkt, der für die Bestimmung des klinischen Nutzens benötigt wird.“

Die FDA ist zwar nicht verpflichtet, den Ratschlägen ihrer beratenden Ausschüsse zu folgen, tut dies aber normalerweise.

  • Mike Bassett ist ein angestellter Autor, der sich auf Onkologie und Hämatologie konzentriert. Er lebt in Massachusetts.

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