Wie Human Challenge Trials die Impfstoffentwicklung beschleunigen können

1955 entwickelte und debütierte Jonas Salk den inaktivierten Polio-Impfstoff. Innerhalb von fünf Jahren gingen die Fälle von Polio in den USA drastisch zurück, und Impfungen bei Kindern gegen Infektionskrankheiten wie Polio wurden zu einem neuen Behandlungsstandard.

Der Salk-Impfstoff läutete in den 1960er Jahren eine neue Morgendämmerung für die Behandlung von Infektionskrankheiten ein, insbesondere von schweren RSV-Infektionen (Respiratory Syncytial Virus) bei Kindern. Als jedoch 1967 eine mit Formalin inaktivierte Version eines RSV-Virus-Impfstoffs getestet wurde, der dem Polio-Impfstoff ähnlich war, erlebten viele immunisierte Säuglinge tatsächlich eine verstärkte Form der RSV-Krankheit – einschließlich hohem Fieber, Bronchopneumonie und Keuchen -, als sie später infiziert wurden Wildtyp- oder natürlich vorkommende RSV-Viren, die in der Gemeinschaft zirkulieren.

Diese sogenannte verstärkte Atemwegserkrankung oder erhöhte RSV-Krankheit (ERD) führte zu erhöhten Krankenhausaufenthaltsraten bei geimpften Kindern und zwei Todesfällen. Der Impfstoff wurde zurückgestellt, und mit Formalin inaktivierte Impfstoffpräparate gerieten weitgehend in Ungnade. Andere, fortgeschrittenere Polio-Impfstoffe, die den ursprünglichen Salk-Impfstoff ergänzen sollen, sind ebenfalls gescheitert, was dazu führte, dass orale Polio-Impfviren wieder zum Wildtyp zurückkehrten und wieder virulent wurden.

Obwohl Polio inzwischen weitgehend ausgerottet ist, erinnern uns diese Beispiele daran, dass Kampagnen für das Allgemeinwohl häufig auf Kosten des individuellen Schadens gehen und dass der klinische Fortschritt nicht als exakter oder sogar linearer Prozess angesehen werden kann. Negative Ergebnisse sind aus früheren Experimenten nicht unbedingt vorhersehbar, und klinische Studien können nicht vollständig als Beweis für unerwünschte Ereignisse mit geringer Inzidenz herangezogen werden. Neue klinische Modelle, wie z. B. Human Challenge-Studien, können dort eingesetzt werden, wo klinische Studien aufhören, und die rasche Entwicklung prognostischer Wirksamkeitsdaten für viele Infektionskrankheiten ermöglichen.

WIE FLASCHEN-IMPFSTOFFKANDIDATEN ABNEHMEN – AUCH VERSPRECHENDE

Es ist kein Geheimnis, dass die Gesundheitsbranche unter Innovationsengpässen leidet. Drei Beispiele aus der jüngeren Geschichte der Medizin veranschaulichen diesen Punkt:

  • Trotz fast 40 Jahren Forschung gibt es keinen Impfstoff gegen HIV. Patienten können mit antiretroviralen Medikamenten behandelt werden, die sich als bemerkenswert wirksam erwiesen haben und die Lebenserwartung der Betroffenen dramatisch verbessert haben. Ein einfach zu verabreichender Impfstoff muss diese teuren „Drogencocktails“, die Patienten einnehmen müssen, jedoch noch ersetzen den Rest ihres Lebens.
  • Die weltweite Überverschreibung von Antibiotika hat bei fast allen Bakterienarten zu Resistenzen geführt, und es müssen noch neue Alternativen entwickelt werden. Bis zu 60 Prozent der Krankheitserreger Escherichia coli ist jetzt resistent gegen die besten Breitbandantibiotika; Bei Harnwegsinfektionen steigt die Zahl auf 93 Prozent. Inzwischen sind stärkere Belastungen der Streptococcus pyogenes In Hongkong und im Vereinigten Königreich wurden Bakterien gefunden, die Scharlach verursachen. Bisher wurden keine Alternativen zu diesen Antibiotika entwickelt.
  • In den frühen und kritischen Tagen der Behandlung von Patienten mit COVID-19 waren Krankenhäuser in Italien, New York City und auf der ganzen Welt gezwungen, das mechanische Beatmungsgerät zu betreiben – ein Gerät, das vor fast 100 Jahren erfunden wurde und seit Mitte des 20. Jahrhunderts praktisch unverändert blieb – jeweils nur ein Patient. Dies zwang die Krankenhäuser zur Rationierung, was zu einer erhöhten Sterblichkeitsrate beitrug.

Diese Engpässe resultieren nicht aus der mangelnden Bereitschaft, das Problem anzugehen. Immerhin haben wir jetzt einen Polio-Impfstoff, einen Pocken-Impfstoff und mehrere COVID-19-Impfstoffe. Selbst ohne „letzte Schritte“ wie HIV-Impfstoffe oder wirksamere Antibiotika haben antivirale Medikamente die Lebenserwartung und Lebensqualität von Patienten mit HIV und AIDS dramatisch verbessert, während Antibiotika in den meisten Fällen die Hauptkomplikationen von Scharlach verhindern können.

Es besteht eindeutig der Wille zur Innovation. Engpässe sind vielmehr das Ergebnis eines Paradigmenwechsels im Entwicklungsprozess, wenn ein positives Ergebnis schnell negativ wird oder der Fortschritt plötzlich zum Stillstand kommt. Eine Idee, die auf dem Papier gut aussieht, ist zu schwer zu realisieren.

Viele Szenarien können zu einem Innovationsengpass bei der Impfstoffentwicklung führen. Arzneimitteltoxizität, Unwirksamkeit des Impfstoffs oder Nebenwirkungen des Patienten können leicht erkennbar werden. Die Komplexität des Designs kann der Abgabe der Arzneimitteldosis im Wege stehen oder zu einem kostspieligen Herstellungsprozess beitragen. Zusätzliche Hindernisse können ein eingeschränkter Zugang zu Rohstoffen, eine schlechte Stabilität oder Anforderungen an die Kühlkette sein – wie wir beim COVID-19-Impfstoff von Pfizer gesehen haben.

Selbst wenn alle richtigen Kriterien erfüllt sind, können die vielversprechendsten Therapien oder Impfstoffe immer noch in Ungnade fallen. Ein Wettbewerber kann ein ebenso wirksames Produkt herstellen, das zu geringeren Kosten hergestellt, leichter verabreicht oder in einer breiteren Bevölkerung wie sehr jungen, älteren Menschen oder in immunsupprimierten Populationen verwendet werden kann. Obwohl es derzeit noch zu früh ist, dies zu beurteilen, kann dies beim COVID-19-Impfstoff mit einer Dosis von Johnson & Johnson im Vergleich zu den Impfstoffen mit zwei Dosen von AstraZeneca und Moderna der Fall sein, was auch die zusätzlichen Herausforderungen bei der Planung von Folgeterminen mit sich bringt und klinische Aufzeichnungen.

WIE MENSCHLICHE HERAUSFORDERUNGSVERSUCHE DIE ENTWICKLUNG DES IMPFES BESCHLEUNIGEN KÖNNEN

Die häufigsten Engpässe bei der Impfstoffentwicklung sind Kosten, Risiko, Sicherheit und Zeit. Ein Impfstoff kann in einer präklinischen oder Phase-I-Studie vielversprechend sein, aber wenn einer dieser Faktoren gegen ein Forschungsteam wirkt, kann ein plötzlicher Paradigmenwechsel den Kandidaten nicht voranbringen.

Glücklicherweise bieten klinische Modelle wie Versuche mit menschlichen Herausforderungen die Möglichkeit, diese Engpässe zu überwinden. In diesen Studien werden gesunde freiwillige Teilnehmer absichtlich mit einer Infektionskrankheit herausgefordert oder infiziert. Dies ermöglicht es Forschern, die Wirkung einer Impfung auf die Krankheit selbst in einer kontrollierten Umgebung zu untersuchen. Die Teilnehmer bleiben für die Dauer der Studie vor Ort, und ein voll besetztes analytisches Labor kann vorrangigen Zugang zu allen Pflegeteilnehmern gewähren, die sie benötigen. In einem solchen Modell können fast alle experimentellen Parameter gesteuert werden (die Herausforderungsmittel, worauf die Probanden untersucht werden, der Bewertungsplan, die Dosis der verabreichten Infektionserreger und der Zeitpunkt der Inokulation).

Human-Challenge-Studien liefern wertvollere Informationen als Animal-Challenge-Studien, die Ergebnisse liefern, die extrapoliert werden müssen, um die Auswirkungen auf den Menschen zu bestimmen. Sie ermöglichen auch Studien mit einem kleinen Teilnehmerpool, bei dem nur ein minimales Risiko für unerwünschte Ergebnisse, klinische Komplikationen oder Krankenhausaufenthalte besteht. Schließlich verringert der geringe Umfang der Studie das finanzielle Risiko eines Versagens, da für eine Human-Challenge-Studie viel weniger Impfstoff erforderlich ist als für eine klinische Phase-II-Studie.

Es ist wichtig zu beachten, dass Studien zu menschlichen Herausforderungen nicht isoliert durchgeführt werden. Man könnte sagen, dass das derzeitige klinische Studiensystem, das durch jahrzehntelange erfolgreiche Entwicklung von Arzneimitteln und Impfstoffen unterstützt wird, praktisch ein Qualitätskontrollsystem ist. Das Ziel der klinischen Studie ist es, die armen Kandidaten ebenso zu scheitern wie die vielversprechendsten voranzutreiben. Biotechnologie- und Pharmaunternehmen müssen statistisch signifikante Daten aus stark regulierten und geprüften Studien erhalten, bevor ein Produkt die Marktzulassung erhält. Alle Schritte in diesem Prozess verfügen über hochwertige Gateways.

Die Rolle der Human-Challenge-Studie besteht vielmehr darin, als Tor für vielversprechende Impfstoffe zu dienen, sobald grundlegende, präklinische und Phase-I-Studien eine erste Validierung der Sicherheit des Kandidaten erbracht haben. Es ist auch ein Modell mit nachweislicher Erfolgsbilanz, das zu sicheren, wirksamen und kostengünstigen Impfstofflösungen für fast alle Infektionskrankheiten bei Kindern sowie für Malaria, Typhus, Cholera und Grippe geführt hat. Diese Fortschritte in der Medizin haben die Lebenserwartung seit den 1960er Jahren um 10 Jahre nach vorne verschoben – und haben das Potenzial, dem Durchschnittsmenschen zu helfen, bis zum Jahr 2050 bis in die 90er Jahre zu leben.

COVID ZEIGT, WARUM EINE BESCHLEUNIGTE ENTWICKLUNG VON IMPFSTOFFEN ANGELEGEN IST

Die Bemühungen, einen Impfstoff gegen die COVID-19-Pandemie zu entwickeln, sind ein klares Beispiel dafür, wie wichtig es ist, Hindernisse für Innovationen im Gesundheitswesen zu beseitigen.

Auf dem Höhepunkt der Impfstoffentwicklung befanden sich mindestens 120 Impfstoffe in der Pipeline. Eine kleine Anzahl von inzwischen veralteten Impfstoffkandidaten verursachte verstärkte Atemwegserkrankungen, schwere akute Lungenverletzungen und andere Arten von Organschäden. Die Erfahrung hat gezeigt, dass nur ungefähr 6 Prozent aller COVID-19-Impfstoffkandidaten es letztendlich auf den Markt schaffen werden.

Angesichts dieser Risiken ging die Branche vorsichtig mit dem COVID-19-Impfstoffentwicklungsprozess um, ähnlich wie dies bei unzähligen Entwicklungsprojekten in der Vergangenheit der Fall war. Gleichzeitig war die Notwendigkeit eines Impfstoffs akut; Es wurde prognostiziert, dass SARS-CoV-2 die durchschnittliche Lebensdauer im Vereinigten Königreich um bis zu sechs Jahre verkürzen könnte. Ein ähnlicher Zeitplan wie bei einem HIV-Impfstoff wäre einfach nicht akzeptabel.

In diesem Zusammenhang gab es eine grundlegende Änderung der FDA- und WHO-Leitlinien für die Entwicklung eines COVID-19-Impfstoffs. Die Regulierungsbehörden haben Umgebungen geschaffen, in denen Impfstoffe in Spätphasenstudien überführt werden können, die sich auf solide Sicherheitssignale über Wirksamkeitsmarker konzentrieren. Diese neue Sichtweise ermöglicht es, sichere Produkte schnell weiterzuentwickeln und gleichzeitig zu erkennen, dass eine hohe Abnutzungsrate zu erwarten ist, während unerwartete Ereignisse nicht als außergewöhnlich behandelt werden sollten. Der Schwerpunkt lag nicht auf den Rückschlägen, die die Impfstoffentwicklung insgesamt stoppen sollten, sondern auf den Fortschritten, die Anlass zur Weiterentwicklung geben.

In diesem Umfeld können etablierte Handelsunternehmen auf dem Markt für Versuche mit menschlichen Herausforderungen, einschließlich hVIVO, Pionierarbeit bei der Modellierung von Epidemien und Pandemien leisten, um die Entwicklung von Impfstoffen mit nachgewiesener Wirksamkeit zu beschleunigen. Diese Unternehmen können als wertvolle Partner für die Pharma- und Biotech-Industrie dienen, indem sie langjährige Engpässe bei Innovationen beseitigen.

Durch die Untersuchung der Auswirkungen des Impfstoffs bei Probanden, bei denen bekannt ist, dass sie die Krankheit haben, auf die der Impfstoff abzielt, können Forscher potenzielle Impfstoffkandidaten rechtzeitig untersuchen und die vielversprechendsten Kandidaten schneller als bei herkömmlichen Studien zu größeren Studien bewegen Modell für klinische Studien. Dies ermöglicht es mehr Menschen, in kürzerer Zeit „Stöße in die Arme“ zu erhalten, was die Ausbreitung einer tödlichen Krankheit mildern und die Gesundheitsergebnisse auf der ganzen Welt verbessern kann.

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