Wie eine HIV-Infektion die weiße Substanz des Gehirns schrumpft

Es ist seit langem bekannt, dass Menschen mit HIV einen Verlust der weißen Substanz in ihrem Gehirn erfahren. Im Gegensatz zur “grauen Substanz”, die aus den Zellkörpern von Neuronen besteht, besteht die weiße Substanz aus einer fettigen Substanz namens Myelin, die Neuronen umhüllt, ihnen Schutz bietet und ihnen hilft, Signale schnell und effizient zu übertragen. Eine Verringerung der weißen Substanz ist mit motorischen und kognitiven Beeinträchtigungen verbunden.

Frühere Arbeiten eines Teams der University of Pennsylvania und des Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) ergaben, dass die antiretrovirale Therapie (ART) – die lebensrettende Medikamentengruppe, die viele Menschen mit HIV täglich einnehmen – die weiße Substanz reduzieren kann, aber es war nicht Es ist nicht klar, wie das Virus selbst zu diesem Verlust beigetragen hat.

In einer neuen Studie mit menschlichen und Nagetierzellen hat das Team einen detaillierten Mechanismus entwickelt, der aufdeckt, wie HIV die Myelin-bildenden Gehirnzellen, die Oligodendrozyten genannt werden, an der Reifung hindert und damit der Produktion der weißen Substanz einen Strich durch die Rechnung macht. Als die Forscher eine Verbindung aufbrachten, die diesen Prozess blockierte, konnten die Zellen wieder reifen.

Die Arbeit wird in der Zeitschrift veröffentlicht Glia.

“Selbst wenn Menschen mit HIV ihre Krankheit durch antiretrovirale Medikamente gut unter Kontrolle haben, ist das Virus immer noch in ihrem Körper vorhanden, daher entstand diese Studie aus unserem Interesse daran zu verstehen, wie sich die HIV-Infektion selbst auf die weiße Substanz auswirkt”, sagt Kelly Jordan-Sciutto, Professor an der Penn’s School of Dental Medicine und Co-Senior-Autor der Studie. “Indem wir diese Mechanismen verstehen, können wir den nächsten Schritt unternehmen, um Menschen mit einer HIV-Infektion vor diesen Auswirkungen zu schützen.”

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„Wenn die Leute an das Gehirn denken, denken sie an Neuronen, aber oft denken sie nicht an die weiße Substanz, so wichtig sie auch ist“, sagt Judith Grinspan, Forscherin bei CHOP und andere Co-Senior-Autorin der Studie. „Aber es ist klar, dass die Myelinisierung in verschiedenen Lebensphasen eine Schlüsselrolle spielt: im Säuglingsalter, in der Adoleszenz und wahrscheinlich auch während des Lernens im Erwachsenenalter. Je mehr wir über diese Biologie erfahren, desto mehr können wir tun, um den Verlust der weißen Substanz zu verhindern und die Schäden, die verursacht werden können.”

Jordan-Sciutto und Grinspan arbeiten seit mehreren Jahren zusammen, um herauszufinden, wie ART und HIV das Gehirn und insbesondere Oligodendrozyten beeinflussen, ein Schwerpunkt von Grinspans Forschung. Ihre früheren Arbeiten zu antiretroviralen Medikamenten hatten gezeigt, dass häufig verwendete Medikamente die Funktion von Oligodendrozyten stören und die Myelinbildung reduzieren.

In der aktuellen Studie wollten sie den Einfluss von HIV auf diesen Prozess isolieren. Unter der Leitung von Lindsay Roth, die kürzlich in der Biomedical Graduate Studies Group in Penn promovierte und ein Postdoc-Stipendium bei Jordan-Sciutto und Grinspan absolvierte, begann die Untersuchung mit der Untersuchung menschlicher Makrophagen, einer der wichtigsten Zelltypen, die HIV infiziert .

Wissenschaftler hatten angenommen, dass die Auswirkungen von HIV auf das Gehirn indirekt durch die Aktivität dieser Immunzellen entstanden sind, da das Virus keine Neuronen oder Oligodendrozyten infiziert. Um mehr darüber zu erfahren, wie sich dies speziell auf die weiße Substanz auswirken könnte, nahmen die Forscher die Flüssigkeit, in der mit HIV infizierte Makrophagen wuchsen, und applizierten sie auf Oligodendrozyten-Vorläuferzellen der Ratte, die zu Oligodendrozyten heranreifen. Während diese Behandlung die Vorläuferzellen nicht abtötete, blockierte sie ihre Reifung zu Oligodendrozyten. Anschließend wurde auch die Myelinproduktion reduziert.

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“Mit dem Virus infizierte Immunzellen sezernieren schädliche Substanzen, die normalerweise eindringende Organismen angreifen, aber auch nahe gelegene Zellen wie Neuronen töten oder an der Differenzierung hindern können”, sagt Grinspan. “Also war der nächste Schritt herauszufinden, was abgesondert wurde, um diesen Effekt auf die Oligodendrozyten zu verursachen.”

Die Forscher hatten einen Hinweis, um fortzufahren: Glutamat, ein Neurotransmitter, hat bekanntermaßen neurotoxische Wirkungen, wenn er hohe Werte erreicht. “Wenn Sie zu viel Glutamat haben, sind Sie in großen Schwierigkeiten”, sagt Grinspan. Als die Forscher HIV-infizierten Makrophagen vor der Übertragung des Wachstumsmediums auf Oligodendrozyten-Vorläufer eine Verbindung aufbrachten, die den Glutamatspiegel senkte, konnten die Zellen zu Oligodendrozyten heranreifen. Das Ergebnis legt nahe, dass Glutamat, das von den infizierten Makrophagen sezerniert wird, der Grund dafür war, dass die Vorläuferzellen in ihrer unreifen Form “feststecken”.

Es gab jedoch einen anderen Mechanismus, den die Forscher vermuteten: die integrierte Stressreaktion. Diese Reaktion integriert Signale von vier verschiedenen Signalwegen, was zu Veränderungen der Genexpression führt, die dazu dienen, die Zelle vor Stress zu schützen oder die Zelle zum Absterben zu veranlassen, wenn der Stress überwältigend ist. Frühere Ergebnisse aus dem Labor von Jordan-Sciutto hatten gezeigt, dass die integrierte Stressreaktion in anderen Arten von Gehirnzellen bei Patienten mit kognitiven Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion aktiviert wurde, daher suchte das Team auch nach ihrer Beteiligung an Oligodendrozyten.

Tatsächlich fanden sie Beweise dafür, dass die integrierte Stressreaktion in Kulturen von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen aktiviert wurde.

Zusammen mit dem, was sie über Glutamat herausgefunden hatten, “konnte Lindsay diese beiden Dinge miteinander verbinden”, sagt Jordan-Sciutto. Sie zeigte, dass HIV-infizierte Makrophagen Glutamat sezernieren, das die integrierte Stressreaktion aktiviert, indem es einen Signalweg aktiviert, der von einem Enzym namens PERK gesteuert wird. “Wenn Sie Glutamat blockiert haben, haben Sie die Aktivierung der integrierten Stressreaktion verhindert”, sagt Jordan-Sciutto.

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Um diese Ergebnisse weiterzuentwickeln und möglicherweise neue Wirkstoffziele zur Behandlung von HIV-bedingten kognitiven Beeinträchtigungen zu testen, hofft das Team, ein gut charakterisiertes Rattenmodell der HIV-Infektion zu verwenden.

“HIV ist eine menschliche Krankheit, daher ist es schwierig, sie zu modellieren”, sagt Grinspan. “Wir wollen herausfinden, ob dieses Modell menschliche Krankheiten genauer rekapituliert als andere, die wir in der Vergangenheit verwendet haben.”

Durch die Verfolgung der weißen Substanz in diesem Tiermodell und den Vergleich mit bildgebenden Studien an Patienten mit HIV hoffen sie, ein besseres Verständnis dafür zu bekommen, welche Faktoren den Verlust der weißen Substanz beeinflussen. Sie interessieren sich besonders für eine Kohorte von Jugendlichen, die bei CHOP behandelt werden, da Teenager eine Gruppe sind, in der die HIV-Infektionsraten steigen.

Letztendlich wollen die Forscher die Auswirkungen des Virus von den zu seiner Behandlung verwendeten Medikamenten unterscheiden, um die jeweiligen Risiken besser einschätzen zu können.

„Wenn wir Menschen auf ART setzen, insbesondere Kinder oder Jugendliche, ist es wichtig, die Auswirkungen zu verstehen“, sagt Jordan-Sciutto. „Antiretrovirale Medikamente könnten die Bildung eines Virusreservoirs im Zentralnervensystem verhindern, was wunderbar wäre, aber wir wissen auch, dass die Medikamente insbesondere der weißen Substanz schaden können.

“Und dann dürfen wir natürlich nicht die 37 Millionen HIV-infizierten Personen vergessen, die außerhalb der Vereinigten Staaten leben und möglicherweise keinen Zugang zu antiretroviralen Medikamenten haben wie die Patienten hier”, sagt sie. “Wir wollen auch wissen, wie wir ihnen helfen können.”

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