Wie die neuen antiviralen Pillen helfen, COVID zu vereiteln

Impfstoffe sind der Schlüssel zur Beendigung der Pandemie, sagen Experten, aber Impfungen allein werden nicht ausreichen. Pharmaunternehmen suchen nach neuen lebensrettenden Therapien zur Behandlung von COVID, die auch dazu beitragen könnten, die Kette der Virusübertragung in der Bevölkerung zu unterbrechen. Laut Forschern werden nun zwei leistungsstarke neue „bahnbrechende“ antivirale Medikamente dabei helfen, dies zu erreichen. Klinische Studien mit beiden Medikamenten wurden vorzeitig abgebrochen, weil sie so viel wirksamer waren als ein Placebo.

Molnupiravir, entwickelt und hergestellt von Merck und Ridgeback Biotherapeutics, und Pfizers neues Medikament Paxlovid wirken beide, indem sie die Virusreplikation auf unterschiedliche Weise stoppen – ein gewaltiger Sprung gegenüber den derzeit verfügbaren Behandlungsmethoden. „Alles, was spezifisch auf tatsächliche virale Enzyme abzielt, die an der Pathogenese beteiligt sind, ist viel aufregender als unspezifische Behandlungen wie monoklonale Antikörper“, sagt Monica Gandhi, Ärztin für HIV und Infektionskrankheiten an der University of California, San Francisco.

Das sei nicht der einzige Grund für die Begeisterung, sagt Gandhi. Wichtig ist, dass es sich bei den neuen Medikamenten um Pillen handelt, die bei den frühesten Anzeichen von COVID zu Hause eingenommen werden können. Das steht im Gegensatz zu Remdesivir, der einzigen anderen verfügbaren antiviralen Behandlung der Krankheit, die im Krankenhaus als Infusion verabreicht werden muss (obwohl eine Pillenform derzeit in Arbeit ist). Patienten, die bereits mit COVID ins Krankenhaus eingeliefert wurden, profitieren weitaus weniger von antiviralen Medikamenten. „Die orale Verfügbarkeit ist einfach aufregend, ebenso wie die unglaubliche Wirksamkeit“, sagt Gandhi. Und beide Medikamente benötigen nur fünf Tage Behandlung, um zu wirken.

Sowohl Merck/Ridgeback Biotherapeutics als auch Pfizer haben bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration eine Zulassung für den Notfall (EUA) beantragt. Ein Beratungsausschuss der FDA hat am Dienstag dafür gestimmt, die Zulassung von Molnupiravir für Hochrisiko-Erwachsene zu empfehlen, obwohl die Abstimmung knapp war. Einige Mitglieder äußerten Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit des Medikaments und potenzieller Risiken bei Schwangeren. Mit der schnellen Verbreitung der neuen Omicron-Variante von SARS-CoV-2 auf der ganzen Welt kommt die Ankunft der antiviralen Medikamente keinen Moment zu früh – obwohl es abzuwarten bleibt, ob sie gegen die neue Virusvariante genauso wirksam sind.

In den neuesten Daten aus seiner Phase-3-Studie berichtete Merck, dass Molnupiravir, das innerhalb von fünf Tagen nach Auftreten der Symptome verabreicht wurde, die Krankenhauseinweisungs- oder Sterberate um 30 Prozent senkte, von 9,7 Prozent derjenigen, die ein Placebo erhielten, auf 6,8 Prozent derer, die das Medikament einnahmen (eine frühere Analyse hatte einen Rückgang von 50 Prozent ergeben). Eine Person, die Molnupiravir erhielt, starb, während neun von denen, die das Placebo erhielten, starben. Die Studie von Pfizer zeigte, dass Paxlovid, das innerhalb von drei Tagen nach den Symptomen verabreicht wurde, das Risiko eines Krankenhausaufenthalts oder eines Todes um 89 Prozent senkte. Weniger als 1 Prozent der Patienten, die das Medikament erhielten, wurden ins Krankenhaus eingeliefert, und keiner starb, verglichen mit 7 Prozent der Patienten, die ins Krankenhaus eingeliefert wurden, und sieben Todesfällen bei denen, die das Placebo erhielten. (Ähnliche Ergebnisse wurden bei denjenigen beobachtet, die Paxlovid oder ein Placebo innerhalb von fünf Tagen nach den Symptomen erhielten: 1 Prozent der Patienten, die das Medikament erhielten, wurden ins Krankenhaus eingeliefert, verglichen mit fast 7 Prozent im Krankenhaus und 10 Todesfällen in der Kontrollgruppe.) In beiden Studien nahmen die Teilnehmer einen zugrunde liegenden Gesundheitszustand wie Diabetes oder Herzerkrankungen hatten, der ein höheres Risiko für schwere Erkrankungen darstellt.

Obwohl die beiden Medikamente hochwirksam erscheinen, wirken sie auf unterschiedliche Weise, um die Fähigkeit des Virus, sich in Wirtszellen zu kopieren, zu entführen.

Molnupiravir ist als Nukleosid-Analogon bekannt: Es tarnt sich als einer der Bausteine ​​der RNA, aus der SARS-CoV-2 besteht, das Virus, das COVID verursacht. Einmal in den Zellen angekommen, verwendet das Virus ein Enzym namens Polymerase, um diese Bausteine ​​zu ergreifen und sie zu neuen Kopien der viralen RNA zusammenzusetzen. „Das Virus braucht eine Vorlage, um die Konstruktion neuer Versionen seiner selbst zu leiten“, sagt Timothy Sheahan, Virologe an der Gillings School of Global Public Health der University of North Carolina, der an der Entwicklung von Molnupiravir mitgearbeitet hat. Das Medikament verklebt die Werke und verursacht “katastrophale Fehler”, so dass das Virus im Grunde selbst zu Tode mutiert, sagt er. „Am Ende des Tages entstehen Viren mit defektem genetischem Material, die sie nicht infektiös machen“, sagt Sheahan.

Paxlovid hingegen ist ein Proteasehemmer, ähnlich wie die zur Bekämpfung von HIV entwickelten. Sobald SARS-CoV-2 seine RNA um ein Vielfaches repliziert hat, entführt es die Zellmaschinerie des Wirts, um ein riesiges Protein herzustellen, das alle Teile des Virus enthält. Dieses „Polyprotein“ muss von einem viralen Enzym namens Protease in handliche Stücke zerhackt werden. Indem es die Aktivität dieses Enzyms blockiert, verhindert das Medikament die Produktion neuer, funktioneller Viruspartikel.

Aber der neue Pfizer-Wirkstoff wird im Körper schnell abgebaut, sagt Gandhi, „also braucht er eine [stabilizing] Booster, im Wesentlichen“, in Form eines zweiten Medikaments namens Ritonavir, um es länger zu halten. „Wir kennen uns wirklich aus mit [this approach for] Proteasehemmer bei HIV. Fast alle benötigen auch Ritonavir“, sagt sie.

Die Entwicklung der neuen antiviralen Medikamente gegen SARS-CoV-2 wurde sicherlich durch die Arbeit im Bereich HIV beschleunigt, sagt Gandhi. „Die Geschichte der Medikamente gegen HIV ist eine unglaubliche Erfolgsgeschichte. Es war ein sich entwickelnder Prozess zielgerichteter antiviraler Mittel, die speziell gegen Enzyme im Lebenszyklus von HIV entwickelt wurden.“

Die neuen Medikamente können nicht nur schwere Krankheiten und Todesfälle verhindern, sondern auch dazu beitragen, dass Menschen, die SARS-CoV-2 ausgesetzt sind, sich nicht mit COVID infizieren. Diese Idee wird durch die Arbeit an Frettchen unterstützt, die von Richard Plemper, einem Virologen an der Georgia State University, geleitet wurde. Frettchen, die mit dem Medikament behandelt wurden, das zu Molnupiravir werden würde, haben sich nicht mit dem Virus infiziert, obwohl sie mehrere Tage mit unbehandelten mit SARS-CoV-2 infizierten Frettchen untergebracht waren. Basierend auf einem anderen Teil dieser Arbeit sagen die Autoren auch voraus, dass Menschen mit COVID, die mit dem Medikament behandelt werden, innerhalb von 24 bis 36 Stunden nicht ansteckend werden könnten. „Beim Menschen“, sagt Plemper, „ist es realistisch, einen bestätigten Fall zu haben, eine Behandlung einzuleiten und jeden zu beginnen.“ [in a household] auf einem medikamentösen Regime.“ Und den Studiendaten von Merck nach zu urteilen, sagt er: „Die Ergebnisse bei Frettchen sind sehr prädiktiv für das, was beim Menschen passiert, was sehr ermutigend ist.“

Sheahan stimmt zu und fügt hinzu: „Diese Ergebnisse [in ferrets] sind mit Sicherheit Vorhersagen über die Wirkung antiviraler Mittel bei Menschen.“ Aber um die Fähigkeit der Medikamente zu zeigen, die Übertragung bei Menschen zu stoppen, sind letztendlich klinische Studien erforderlich, die derzeit laufen.

Neue antivirale Medikamente werden uns wahrscheinlich auch vor zukünftigen Pandemien schützen, die mit Sicherheit auf den Markt kommen, sagt Sheahan. „Sowohl Remdesivir als auch Molnupiravir haben eine breite Wirkung gegen viele verschiedene Coronaviren, die bei Fledermäusen, Schweinen, Menschen und Mäusen vorkommen – sie wirken ähnlich gegen Coronaviren, die bei all diesen Tieren vorkommen“, sagt er. Das deutet darauf hin, dass „es wahrscheinlich auch gegen zukünftige Viren funktioniert. Die Arbeit, die wir zur Bewältigung der aktuellen Pandemie leisten, wird also gegen zukünftige Pandemien nützlich sein.“

Den Zugang zu Drogen gerecht gestalten

Um das globale Spiel der Pandemie zu ändern, müssen die antiviralen Medikamente jedoch nicht nur in Ländern mit hohem Einkommen verfügbar sein, sondern auch in Ländern ohne Zugang zu Impfstoffen. Wenn es darum geht, die Medikamente weltweit verfügbar zu machen, sagte Pfizer in einer Erklärung an Wissenschaftlicher Amerikaner, „Länder mit niedrigem und niedrigem mittlerem Einkommen werden einen nicht gewinnorientierten Preis zahlen“, und Länder mit hohem Einkommen werden einen höheren, aber ermäßigten Preis zahlen. (Andere Verkaufsstellen haben berichtet, dass die US-Regierung Paxlovid zu einem Preis von etwa 530 US-Dollar pro Kurs kaufen wird, verglichen mit 700 US-Dollar für einen Kurs mit Molnupiravir.) Darüber hinaus heißt es in der Erklärung: „Pfizer prüft potenzielle Auftragsfertigungsoptionen, um den Zugang zu gewährleisten in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen, bis zur behördlichen Genehmigung.“ Pfizer rechnet laut öffentlichen Erklärungen mit der Herstellung von 180.000 Paxlovid-Kursen bis Ende dieses Jahres und weiteren 50 Millionen Dosen im Jahr 2022.

Merck hat eine proaktivere Strategie verfolgt, um sein Medikament allgemein verfügbar zu machen, sagt Gandhi. „Ich bin wirklich beeindruckt von ihnen. Sie haben bereits arrangiert, diese Fähigkeit einzusetzen [in place] für Länder mit niedrigem Einkommen, um es im Wesentlichen herzustellen“, sagt sie.

Laut Paul Schaper, Executive Director of Global Pharmaceutical Public Policy bei Merck, begann Merck im Juli 2020 mit der Strategie, Molnupiravir schnell verfügbar zu machen – sollte es in klinischen Studien erfolgreich sein – „nicht nur in Ländern mit hohem Einkommen, sondern [in] Länder mit mittlerem und niedrigem Einkommen. Unser Ziel ist es, dies so schnell wie möglich, so zeitnah wie möglich, weltweit zu tun.“ Diese Strategie umfasste den Aufbau einer globalen Lieferkette, die Festlegung gestaffelter Preise und die Zusammenarbeit mit mehreren Regierungen und öffentlichen Gesundheitsorganisationen auf der ganzen Welt, noch vor der Zulassung, um das Medikament zu vertreiben. Damit sei das Unternehmen bereit, bis Ende 2021 10 Millionen Kurse des Medikaments zur Verfügung zu stellen, und er rechnet damit, dass sich diese Zahl bis 2022 mindestens verdoppeln wird.

Ein weiterer wichtiger Bestandteil der Strategie von Merck war der Aufbau von Partnerschaften mit Herstellern von Generika auf der ganzen Welt, wodurch das Potenzial zur schnellen Herstellung höherer Dosen erheblich gesteigert wird. „Wir konnten unseren ersten freiwilligen Lizenzvertrag mit Generic abschließen [drug-manufacturing] Partner in Indien, noch bevor Phase-2-Daten verfügbar waren, was zu einem so frühen Zeitpunkt im Arzneimittelentwicklungsprozess beispiellos ist“, fügt Schaper hinzu. Sowohl Merck als auch Pfizer gaben bekannt, dass sie Lizenzvereinbarungen mit dem Medicines Patent Pool abgeschlossen haben, einer gemeinnützigen Organisation, die dazu beitragen wird, die Herstellung und den weltweiten Vertrieb der Medikamente zu beschleunigen.

Wie schnell könnten die Medikamente in den USA erhältlich sein? Ein FDA-Gremium soll den Antrag von Molnupiravir für eine EUA am 30. November prüfen, und ein Treffen zur Prüfung des Antrags von Pfizer könnte nicht mehr lange auf sich warten lassen. „Ich kann mir nicht vorstellen, dass der FDA-Beratungsausschuss vor dem neuen Jahr keine Sitzung abhalten wird, um diese Medikamente herauszubringen, da sie so wichtig sind“, sagt Gandhi. “Es ist aufregend.”

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