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Verknüpfung genetischer Varianten mit Veränderungen des Expressionsniveaus, um immunvermittelte Krankheiten zu verstehen – –

by drbyos
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Forscher in Japan haben eine einzigartige genetische Datenbank für Autoimmunerkrankungen und autoinflammatorische Erkrankungen zusammengestellt. Mit dieser Ressource können Experten besser verstehen, wie sich Immunerkrankungen entwickeln, und zukünftige Projekte zur Wirkstoffentdeckung planen. Wissenschaftler hoffen auch, dass dieser Atlas immunbezogener Genomdaten eventuell auf Untersuchungen von Infektionskrankheiten wie COVID-19 angewendet werden kann.

“Um Krankheiten zu verstehen, ist ein tiefes Verständnis der Funktion genetischer Varianten unerlässlich. Mit diesem Datensatz können wir die Daten über Änderungen der mit einer Krankheit verbundenen DNA-Sequenz mit Genen und Zelltypen verknüpfen, die für die Pathogenese von Krankheiten wichtig sind”, sagte er Projektmitarbeiter an der Universität Tokio Mineto Ota, MD, Ph.D., klinischer Rheumatologe und Experte für funktionelle Genomik. Ota ist Hauptautor der kürzlich in veröffentlichten Studie Zelle. Das Projekt wurde mit Mitarbeitern der RIKEN-Forschungseinrichtung und der Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. abgeschlossen.

Viele frühere Forschungsprojekte haben die vollständigen Genomsequenzen von Patienten mit medizinischen Diagnosen mit denen von gesunden Menschen verglichen. Alle in diesen genomweiten Assoziationsstudien identifizierten DNA-Sequenzvarianten werden dann als mit der Krankheit “assoziiert” angesehen.

Viele in Assoziationsstudien identifizierte Varianten befinden sich nicht in Genen, den Grundeinheiten der Vererbung, sondern in Teilen der DNA, die die “Ein” – oder “Aus” -Expression von Genen regulieren. Der größte Teil des menschlichen Genoms besteht nicht aus Genen, sondern aus dieser regulatorischen DNA. Experten wissen vielleicht, dass ein Teil der DNA an der Genregulation beteiligt ist, verstehen aber nicht genau, wie oder was sie tut oder welche Gene sie reguliert.

Um die Funktion der regulatorischen DNA aufzudecken, versucht eine andere Art von Genomstudie, die als Expressionsquantitative Trait Loci (eQTL) -Analyse bezeichnet wird, Unterschiede in der DNA-Sequenz mit Unterschieden in der Genexpression in Verbindung zu bringen. Mit eQTL-Daten können Forscher fundiertere Vermutungen über den Zweck von regulatorischen DNA-Sequenzen anstellen, wie Varianten der regulatorischen Sequenz die Expression der von ihr regulierten Gene beeinflussen können und wie diese Unterschiede in der Genexpression Krankheiten verursachen.

Andere immunfokussierte eQTL-Studien wurden durchgeführt, aber frühere Forschungsanstrengungen umfassten nur gesunde Freiwillige und untersuchten eine begrenzte Anzahl von Zelltypen.

“Entzündungszustände erzeugen in Immunzellen sehr unterschiedliche physikalische Eigenschaften im Vergleich zu denselben Zellen in einem gesunden Zustand. Die mit Immunzuständen verbundenen genetischen Varianten funktionieren möglicherweise nur im erkrankten Zustand. Daher war es für diese Art der genetischen Untersuchung sehr wichtig, diese zu erhalten.” Proben von echten Patienten “, sagte Ota.

Das Forscherteam sequenzierte das gesamte Genom von 79 gesunden Freiwilligen und 337 Patienten, bei denen eine von 10 verschiedenen Kategorien immunvermittelter Krankheiten diagnostiziert wurde, darunter rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes und systemische Sklerose. Alle Freiwilligen hatten japanische Vorfahren.

Das Verständnis von immunvermittelten Krankheiten ist eine Herausforderung, denn obwohl jede Krankheit klinisch unterschiedlich ist, gibt es viele Überschneidungen und Patienten mit derselben Diagnose können sehr unterschiedliche Symptome zeigen.

“Aufgrund all dieser Vielfalt gibt es eine Grenze, wie viel Sie lernen können, um jeweils eine immunvermittelte Krankheit zu untersuchen. Wenn wir jedoch 10 Krankheiten zusammen untersuchen, ergibt sich ein umfassenderes Bild über diese Arten von Krankheiten”, erklärte Ota.

Nach Abschluss der vollständigen Genomsequenzierung isolierten die Forscher 28 verschiedene Arten von immunverwandten Zellen aus den Blutproben der Freiwilligen und maßen die Genexpression in diesen Zellen.

Die durch diese Forschung erstellte Datenbank wurde als Immunzell-Genexpressionsatlas der Universität Tokio (ImmuNexUT) bezeichnet.

“Wir sehen, dass jeder Immunzelltyp unterschiedliche eQTL-Ergebnisse im Atlas aufweist, aus denen hervorgeht, wie sich die Genregulation zwischen den Zelltypen unterscheidet und welcher Zelltyp für die Entwicklung welcher Krankheit wichtig ist”, sagte Ota.

ImmuNexUT ist jetzt der größte eQTL-Datensatz, der mit Freiwilligen ostasiatischer Abstammung erstellt wurde.

“Auf diesem Gebiet wurden bisher hauptsächlich genomische und funktionelle Genomstudien in großem Maßstab hauptsächlich mit europäischen Spendern durchgeführt, obwohl die Bevölkerungsvielfalt für ein genaues Verständnis der genomischen Funktionen von entscheidender Bedeutung ist. Dieser eQTL-Atlas japanischer Probanden ist auch für die Überwindung dieses europäischen zentrische Verzerrung und weitere Untersuchung der Funktionen von DNA-Varianten in Kombination mit europäischen Datensätzen “, sagte Ota.

Die Forscher hoffen, dass die ImmuNexUT-Datenbank weiter wächst und letztendlich zu besseren Ergebnissen für die Patienten führt.

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