Veränderte Genexpression nach Herzoperation verlängert die Kardiomyozytenregeneration – –

Während niedere Wirbeltiere ihre erwachsenen Herzen nach einem Herzinfarkt reparieren können, können Säugetiere – einschließlich Menschen – dies nicht. Die Fähigkeit, abgestorbenes Muskelgewebe im Herzen von Säugetieren zu regenerieren, verschwindet bereits wenige Tage nach der Geburt, weil die Herzmuskelzellen, Kardiomyozyten genannt, den Zellzyklus verlassen.

Danach kommt das gesamte Wachstum des Herzens von der Vergrößerung bestehender Zellen, nicht von der Schaffung neuer Muskelzellen. Bei einem Herzinfarkt bei Erwachsenen entsteht eine Herzinsuffizienz, wenn die verlorenen Kardiomyozyten durch faseriges Narbengewebe statt durch neue Muskelzellen ersetzt werden. Dies beginnt einen Teufelskreis aus Herzvergrößerung, Verlust der Pumpfunktion und schließlich dem Tod.

Im Jahr 2020 berichteten Forscher der University of Alabama in Birmingham, dass eine Operation zur Entfernung der linken Ventrikelspitze des Herzens von Schweinen einen Tag nach der Geburt die Replikationsfähigkeit von Herzmuskelzellen irgendwie verlängerte. Tatsächlich können sich Schweine nach einer solchen Operation vier Wochen nach der Geburt vollständig von einem Herzinfarkt erholen, ohne Narbenbildung oder Verschlechterung der Herzfunktion.

Um die zugrunde liegenden Genexpressionsänderungen in diesem erweiterten Regenerationsfenster besser zu verstehen, berichten UAB-Forscher nun über die Kern-RNA-Sequenzierung von Herzmuskelzellen unter Verwendung dieses Schweinemodells. Aus diesem Wissen und noch vielen weiteren Forschungen, die noch kommen werden, können Kliniker möglicherweise lernen, wie man erwachsene Herzkardiomyozyten nach einem Herzinfarkt regeneriert.

Diese Studie unter der Leitung von Jianyi „Jay“ Zhang, MD, Ph.D., Vorsitzender der Abteilung für Biomedizinische Technik der UAB, wird als veröffentlicht Verkehr Forschungsbrief.

Die Forscher verglichen Kerne aus Herzgewebe von fünf Schweinegruppen. Zwei Gruppen waren Regenerationsmodelle, die am ersten postnatalen Tag oder P1 apikale Resektionen des linken Ventrikels oder AR hatten. Eine dieser beiden Gruppen hatte dann vier Wochen nach der Geburt oder P28 eine Ligatur der linken vorderen absteigenden Koronararterie, um einen Myokardinfarkt oder MI auszulösen; diese Gruppe wird AR genanntP1MIP28. Die andere Gruppe namens ARP1hatte keine Ligatur.

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Zwei nicht-regenerative Kontrollen hatten keine apikale P1-Resektion, aber eine davon hatte den induzierten Herzinfarkt bei P28. Diese beiden Gruppen hießen Control und MIP28.

Die Herzen wurden für die Einzelkern-RNA-Sequenzierung bei P30 bis P56 für den AR entferntP1MIP28 Tiere und Herzen aller anderen Gruppen wurden zur Sequenzierung auf P1, P28 oder P56 explantiert.

Die fünfte Gruppe waren fetale Herzen oder FH am embryonalen Tag 80.

Insgesamt wurden 218.945 qualitativ hochwertige Kerne erfasst, und eine netzwerkbiologische Clustering-Analyse identifizierte alle acht Haupttypen von Herzzellen. Für 94.844 Kardiomyozyten lagen vollständige Genkerndaten vor. Die Kardiomyozyten wurden auf sechs Cluster verteilt, die als Kardiomyozyten 1 bis Kardiomyozyten 6 bezeichnet wurden.

Drei Cluster bestanden fast vollständig aus Kardiomyozyten aus einer einzigen experimentellen Gruppe: Kardiomyozyten 2 von Kontrolle-P56, Kardiomyozyten 3 von Kontrolle-P1 und Kardiomyozyten 6 von FH.

Die Kardiomyozyten-Cluster 4 und 5 enthielten hauptsächlich ARP1MIP28-P35 Kardiomyozyten. Der Kardiomyozyten-1-Cluster umfasste Kardiomyozyten von allen anderen Tiergruppen und Zeitpunkten und eine kleine Anzahl von ARP1MIP28-P35 Kardiomyozyten, aber wenige fötale oder Kontroll-P56-Kardiomyozyten.

Die Kardiomyozyten-Cluster 4 und 5, die hauptsächlich AR enthieltenP1MIP28-P35 Kardiomyozyten zeigten eine erhöhte Zellzyklusaktivität und -proliferation, Veränderungen, die dazu beitrugen, den linken Ventrikel nach einem experimentellen Herzinfarkt ohne Narbenbildung zu remuskularisieren. Die Forscher fanden auch 506 Gene, die positiv mit dem hochproliferativen AR korreliertenP1MIP28-P30 und ARP1MIP28-P35 Kardiomyozyten; Diese Gene waren an Signalwegen beteiligt, die die Herzentwicklung, die Zellproliferation und die Kardiomyozytenproliferation regulierten.

„Es wird interessant sein, diese beiden unterschiedlichen Zellpopulationen aus dem AR zu untersuchenP1MIP28 Verletzung in zukünftigen Studien,“ sagte Zhang. „Die Entdeckungen sind in hohem Grade wirkungsvoll, weil sie zum ersten Mal zeigen, dass der linke Ventrikel den myokardialen Infarkt über postnatalen Tag sieben oder P7 hinaus in großen Säugetieren remuscularize kann. Diese Beobachtungen bilden eine Grundlage für zukünftige Untersuchungen der molekularen Mechanismen und Signalmoleküle, die die verletzungsinduzierte Aufrechterhaltung der Aktivität des Kardiomyozyten-Zellzyklus bei neugeborenen großen Säugetieren regulieren und letztendlich den Herzmuskel bei Patienten mit Herzinfarkt remuskularisieren und so einer Herzinsuffizienz vorbeugen .”

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Die Studie trägt den Titel „Single Nucleus Transcriptomics: Apical Resection in Newborn Pigs Extends the Time Window of Cardiomyocyte Proliferation and Myocardial Regeneration“. Co-Autoren mit Zhang sind Yuji Nakada, Yang Zhou, Eric Y. Zhang, Yuhua Wei, Meng Zhao, Wangping Chen, Jiacheng Sun und S. Naqi Raza, UAB Department of Biomedical Engineering; Thanh Nguyen und Jake Y. Chen, Institut für Informatik der UAB; Gregory P. Walcott, Medizinische Fakultät der UAB, Abteilung für Herz-Kreislauf-Erkrankungen; und Wuming Gong, Erik Skie und Daniel J. Garry, School of Medicine, University of Minnesota, Minneapolis.

Unterstützung kam von den National Institutes of Health Grants HL114120, HL131017, HL149137 und HL134764.

An der UAB hat Zhang den T. Michael and Gillian Goodrich Stiftungslehrstuhl für Engineering Leadership inne. Biomedical Engineering ist eine gemeinsame Abteilung der UAB Marnix E. Heersink School of Medicine und der UAB School of Engineering. Das Informatik-Institut und die Medizinische Fakultät sind Teil der Heersink School of Medicine.

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