SAN FRANCISCO – Die Zugabe des PARP-Hemmers Talazoparib (Talzenna, Pfizer) zur Behandlung mit dem Hemmer des Androgenwegs Enzalutamid (Xtandi, Astellas, Pfizer) verbesserte signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu Enzalutamid allein für Patienten mit metastasiertem Kastrations- resistenter Prostatakrebs (mCRPC) in der TALAPRO-2-Studie.
Wie anhand der Bildgebung bestimmt, war das PFS unter Talazoparib plus Enzalutamid um 37 % besser als unter Enzalutamid-Monotherapie. Die Kombinationstherapie erwies sich unabhängig vom Status der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) als überlegen, stellen die Autoren fest.
„Die Kombinationstherapie verzögerte nicht nur das Fortschreiten der Krankheit, sondern verzögerte auch signifikant das Fortschreiten von PSA [prostate-specific antigen] Messwerte und die Zeit bis zur Notwendigkeit einer Chemotherapie im Vergleich zur Kontrollgruppe”, sagte der Hauptautor der Studie Neeraj Agarwal, MD, Professor für Medizin und Direktor des Genitourinary Oncology Program am Huntsman Cancer Institute, University of Utah.
„Dies ist wichtig, da fortgeschrittener Prostatakrebs mit Schmerzen, Frakturen, Leiden und Tod einhergehen kann. Die aktuellen Standardbehandlungen wurden vor fast einem Jahrzehnt zugelassen, was einen enormen, ungedeckten Bedarf an neuartigen Medikamenten in diesem Umfeld hinterlässt.“ er sagte.
Die neuen Ergebnisse könnten den Weg für eine Prostatakrebs-Indikation für Talazoparib ebnen; Das Unternehmen hat erklärt, dass es diese Daten an die Aufsichtsbehörden übermitteln wird. Derzeit ist das Medikament nur für den Einsatz bei BRCA-positivem Brustkrebs zugelassen, einer Indikation, die 2018 zugelassen wurde.
Die Ergebnisse wurden hier auf dem Genitourinary Cancers Symposium (GUCS) 2023 vorgestellt.
Insgesamt führte Talazoparib plus Enzalutamid zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS gegenüber Placebo plus Enzalutamid. „Die Ergebnisse der Primäranalyse der TALAPRO-2-Studie unterstützen die Anwendung von Talazoparib plus Enzalutamid als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit mCRPC, unabhängig vom Status der HRR-Genveränderung“, schlossen Agarwal und Kollegen.
Ein Experte widersprach jedoch der Schlussfolgerung der Autoren bezüglich des Status des HHR-Signalwegs. Basierend auf der Bildgebung war das PFS bei Patienten mit HHR-Mangel in der Kombinationstherapiegruppe um 54 % besser. Es war um 30 % besser bei Patienten mit Tumoren ohne HHR-Mangel oder Tumoren ohne bekannten HHR-Status basierend auf Bildgebung und um 34 % besser basierend auf Tumorgewebetests.
„Es gab einen enormen Nutzen basierend auf HHR, und ich denke, der HRR-Status ist wichtig“, kommentierte Elena Castro, MD, PhD, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga, Spanien, die als eingeladene Diskussionsteilnehmerin fungierte.
„Wir müssen den Nutzen von ARPi verstehen [androgen receptor pathway inhibition] und PARP-Hemmer besser“, sagte sie. „Das Gleichgewicht zwischen Nebenwirkungen und Nutzen hängt vom HRR-Status ab.“
Castro stellte auch fest, dass sich die Behandlungslandschaft geändert hat. ARPi sei jetzt ein Behandlungsstandard für metastasierten Prostatakrebs, sowohl für hormonsensitive als auch für kastrationsresistente Erkrankungen, sagte sie. „Die Frage ist also, induziert die Zugabe eines PARP-Inhibitors Reaktionen nach Progression zu einem ARPi bei HHR-defizienten Tumoren?“
Studiendetails
In der TALAPRO-2-Studie wiesen Agarwal und Kollegen nach dem Zufallsprinzip 805 Patienten entweder Talazoparib 0,5 mg oder Placebo zu. Alle Patienten in der Kohorte erhielten täglich 160 mg Enalutamid.
Die Teilnehmer hatten mCRPC und wurden wegen genetischer Veränderungen in DNA-Schadensreparaturwegen, die direkt oder indirekt an HRR beteiligt sind, nicht ausgewählt. Sie waren zwischen 36 und 91 Jahre alt (Durchschnittsalter 71 Jahre). Die Kohorte wurde aus 25 Ländern eingeschrieben, darunter die Vereinigten Staaten, Kanada, Europa, Südamerika und Länder im asiatisch-pazifischen Raum.
Die Männer wurden auf der Grundlage der vorherigen Anwendung von Abirateron oder Docetaxel bei kastrationsempfindlichem Prostatakrebs und dem HRR-Genveränderungsstatus stratifiziert. Der primäre Endpunkt der Studie war das bildgebungsbasierte PFS (ibPFS) durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR).
Insgesamt war das mediane ibPFS nach BICR in der Kombinationsgruppe im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, signifikant verbessert; es wurde nicht erreicht gegenüber 21,9 Monaten (Hazard Ratio [HR]0,63; P < 0,001). Es war auch signifikant verbessert in der Untergruppe mit HRR-Mangel (HR, 0,46; P < 0,001) sowie in der HRR-nicht defizient oder unbekannt (HR, 0,70; P = 0,004) und Patienten ohne HRR-Defizienz durch Tumorgewebetests (HR, 0,66; P = 0,009).
Talazoparib plus Enzalutamid wurde auch im Hinblick auf andere Endpunkte favorisiert. Agarwal stellte fest, dass die Daten zum Gesamtüberleben zwar noch unausgereift sind, die objektiven Ansprechraten, das PSA-Ansprechen ≥ 50 % und die Zeit bis zur PSA-Progression sowie die Anwendung einer anschließenden zytotoxischen Chemotherapie und antineoplastischen Therapie jedoch signifikant für die Talazoparib-Gruppe sprachen.
Die objektive Ansprechrate betrug 61,7 % gegenüber 43,9 % (P = 0,005), mit 37,5 % vs. 18,2 % vollständigem Ansprechen.
„Die höheren Raten des vollständigen Ansprechens deuten auf eine kooperative Wirkung der Behandlung mit Talazoparib plus Enzalutamid hin“, erklärte er.
Hohe Rate an unerwünschten Ereignissen
Die Rate behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAEs) war bei Patienten, die Talazoparib plus Enzalutamid erhielten, höher; Bei 71,9 % der Patienten, die Talazoparib plus Enzalutamid erhielten, traten TEAEs Grad 3–4 auf, gegenüber 40,6 %. Die häufigsten TEAEs ≥ 3. Grades in der Talazoparib-Gruppe waren Anämie, niedrige Neutrophilenzahlen und niedrige Thrombozytenzahlen. Bluthochdruck, Anämie und Müdigkeit traten in der Placebogruppe am häufigsten auf. Talazoparib wurde bei 19,1 % der Patienten wegen TEAEs abgesetzt. Enzalutamid wurde bei 10,8 % der Patienten in der Kombinationsgruppe abgesetzt, gegenüber 11,0 % in der Placebogruppe.
Agarwal wies darauf hin, dass es für Talazoparib TEAEs von besonderem Interesse gebe. „Bei einem Patienten wurde während des Sicherheitsberichtszeitraums über ein myelodysplastisches Syndrom berichtet, und bei einem Patienten wurde während des Nachbeobachtungszeitraums über akute myeloische Leukämie berichtet“, sagte er.
Darüber hinaus wurde eine Lungenembolie bei 10 (2,5 %) Patienten (Grad 3 bei neun Patienten) im Talazoparib-Arm und bei drei (0,7 %) Patienten (alle Grad 3) im Placebo-Arm berichtet.
Ergebnisse weniger relevant
Matthew Zibelman, MD, außerordentlicher Professor, Abteilung für Hämatologie/Onkologie, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, Pennsylvania, kommentierte die Studie und stellte fest, dass diese Ergebnisse einen „faszinierenden Befund für Männer mit mCRPC darstellen, insbesondere in Verbindung mit dem zuvor berichteten PROPEL Studienergebnisse.
„Angesichts der Tatsache, dass viele Patienten jetzt einen Androgenrezeptorhemmer für metastasierten, kastrationsempfindlichen Prostatakrebs erhalten, sind diese Ergebnisse für die derzeitige Praxis weniger relevant“, sagte Zibelman.
“Der Nachweis eines Gesamtüberlebensvorteils der Kombination wäre optimal, um den Behandlungsstandard gegenüber einer möglichen sequenziellen Therapie zu ändern.”
Die Studie wurde von Pfizer, dem Hersteller von Enzalutamid und Talazoparib, gesponsert. Agarwal unterhält Beziehungen zu zahlreichen Pharmaunternehmen. Castro unterhält Beziehungen zu Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Clovis Oncology, Janssen-Cilag, Merck, MSD Oncology, Novartis und Pfizer sowie Roche. Zibelman unterhält Beziehungen zu Bristol-Myers Squibb, Exelixis, Pfizer, Jannsen, EMD Serono und Blue Earth.
Genitourinary Cancers Symposium (GUCS) 2023: Abstract LBA 17. Präsentiert am 16. Februar 2023.
Roxanne Nelson ist eine staatlich geprüfte Krankenschwester und eine preisgekrönte medizinische Autorin, die für viele große Nachrichtenagenturen geschrieben hat und regelmäßig für Medscape schreibt.
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