Simulationen zeigen, wie der dominante SARS-CoV-2-Stamm an den Wirt bindet und Antikörpern erliegt – –

“Wir haben festgestellt, dass die Wechselwirkungen zwischen den Grundbausteinen des Spike-Proteins in der G-Form symmetrischer werden und dass es mehr Möglichkeiten gibt, an die Rezeptoren im Wirt zu binden – in uns”, sagte Gnana Gnanakaran, korrespondierende Autorin von das heute veröffentlichte Papier in Fortschritte in der Wissenschaft. “Gleichzeitig bedeutet dies, dass Antikörper es leichter neutralisieren können. Im Wesentlichen hebt die Variante den Kopf, um an den Rezeptor zu binden, was Antikörpern die Möglichkeit gibt, ihn anzugreifen.”

Die Forscher wussten, dass die Variante, auch als D614G bekannt, ansteckender war und durch Antikörper neutralisiert werden konnte, aber sie wussten nicht wie. Die neue Arbeit simuliert mehr als eine Million einzelne Atome und benötigt etwa 24 Millionen CPU-Stunden Supercomputerzeit. Sie liefert Details auf molekularer Ebene über das Verhalten des Spike dieser Variante.

Aktuelle Impfstoffe gegen SARS-CoV-2, das Virus, das COVID-19 verursacht, basieren auf der ursprünglichen D614-Form des Virus. Dieses neue Verständnis der G-Variante – der umfangreichsten Supercomputersimulationen der G-Form auf atomarer Ebene – könnte bedeuten, dass sie ein Rückgrat für zukünftige Impfstoffe bietet.

Das Team entdeckte die D614G-Variante Anfang 2020, als die durch das SARS-CoV-2-Virus verursachte COVID-19-Pandemie zunahm. Diese Ergebnisse wurden in Cell veröffentlicht. Wissenschaftler hatten eine Mutation im Spike-Protein beobachtet. (In allen Varianten ist es das Spike-Protein, das dem Virus seine charakteristische Korona verleiht.) Diese D614G-Mutation, benannt nach der Aminosäure an Position 614 des SARS-CoV-2-Genoms, die durch Asparaginsäure ersetzt wurde, setzte sich weltweit durch eine Frage von Wochen.

Die Spike-Proteine ​​binden an einen spezifischen Rezeptor, der in vielen unserer Zellen über die Rezeptorbindungsdomäne des Spike gefunden wird, was letztendlich zu einer Infektion führt. Diese Bindung erfordert, dass die Rezeptorbindungsdomäne strukturell von einer geschlossenen Konformation, die nicht binden kann, zu einer offenen Konformation übergeht, die es kann.

Die Simulationen in dieser neuen Studie zeigen, dass die Wechselwirkungen zwischen den Bausteinen des Spike in der neuen G-Form-Variante symmetrischer sind als im ursprünglichen D-Form-Stamm. Diese Symmetrie führt zu mehr viralen Spikes in der offenen Konformation, so dass eine Person leichter infiziert werden kann.

Ein Team von Postdoktoranden aus Los Alamos – Rachael A. Mansbach (jetzt Assistenzprofessor für Physik an der Concordia University), Srirupa Chakraborty und Kien Nguyen – leitete die Studie, indem sie mehrere Simulationen im Mikrosekundenbereich der beiden Varianten in beiden Konformationen durchführte der Rezeptorbindungsdomäne, um zu beleuchten, wie das Spike-Protein sowohl mit dem Wirtsrezeptor als auch mit den neutralisierenden Antikörpern interagiert, die helfen können, den Wirt vor einer Infektion zu schützen. Zu den Mitgliedern des Forschungsteams gehörten auch Bette Korber vom Los Alamos National Laboratory und David C. Montefiori vom Duke Human Vaccine Institute.

Das Team dankt Paul Weber, Leiter Institutional Computing bei Los Alamos, für den Zugang zu den Supercomputern im Labor für diese Forschung.

Das Papier: “Die SARS-CoV-2 Spike-Variante D614G bevorzugt einen offenen Konformationszustand.” Fortschritte in der Wissenschaft. Rachael A. Mansbach, Srirupa Chakraborty, Kien Nguyen, David C. Montefiori, Bette Korber und S. Gnanakaran.

Die Finanzierung: Das Projekt wurde vom Los Alamos Laboratory Directed Research and Development-Projekt 20200706ER, dem Postdoktorandenstipendium des Direktors und dem Postdoktorandenprogramm des Zentrums für nichtlineare Studien in Los Alamos unterstützt.