Phänomen, das als “Phasentrennung” bekannt ist, ermöglicht es einer RNA, die Aktivität eines Proteins, das Neurodegeneration und Alterung reguliert, streng zu kontrollieren

Ein Phänomen, bei dem eine RNA namens NORAD ein Protein namens Pumilio antreibt, flüssige Tröpfchen in Zellen zu bilden, ähnlich wie Öl in Wasser, scheint die Aktivität von Pumilio streng zu regulieren. Eine neue Studie, die von Wissenschaftlern der UT Southwestern geleitet wurde, legt nahe, dass eine solche RNA-gesteuerte “Phasentrennung” wiederum vor Genominstabilität, vorzeitiger Alterung und neurodegenerativen Erkrankungen schützt und möglicherweise eine bisher nicht erkannte Möglichkeit für RNAs darstellt, zelluläre Prozesse zu regulieren.

“Es wird immer klarer, dass die Phasentrennung ein wichtiges Organisationsprinzip in Zellen ist”, sagt Joshua Mendell, MD, Ph.D., Professor für Molekularbiologie und Forscher des Howard Hughes Medical Institute an der UTSW, der die heute online veröffentlichte Studie leitete im Natur.

Andere Wissenschaftler an der UTSW, darunter Michael Rosen, Ph.D., Lehrstuhl für Biophysik, Mitglied der National Academy of Sciences (NAS) und Ermittler des Howard Hughes Medical Institute, und Steven McKnight, Ph.D., Professor für Biochemie und ein Mitglied der NAS und der National Academy of Medicine, haben zuvor herausgefunden, dass die Phasentrennung an vielen zellulären Signalwegen beteiligt ist. “Unsere Arbeit”, sagt Mendell, “baut auf ihren Erkenntnissen auf und zeigt auf, wie die Phasentrennung einigen RNAs ermöglicht, die Aktivität von Proteinen zu regulieren, mit denen sie interagieren.”

Mendell und Mahmoud Elguindy, ein Student im Medical Scientist Training Program der UTSW, entdeckten diese Rolle bei der Phasentrennung, indem sie eine RNA untersuchten, die als “nicht kodierende RNA, die durch DNA-Schäden aktiviert wird” oder NORAD bekannt ist. Obwohl NORAD nicht direkt für die Bildung von Proteinen verantwortlich ist, bindet und hemmt es Pumilio, ein Protein, das die Expression von Hunderten anderer Boten-RNAs unterdrückt, die an der Zellteilung beteiligte Proteine ​​kodieren.

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Frühere Arbeiten aus dem Mendell-Labor zeigten, dass menschliche Zellen und Labortiere, die gentechnisch ohne NORAD verändert wurden, zu viel aktives Pumilio haben, was sie daran hindert, während der Zellteilung eine konstante Anzahl von Chromosomen aufrechtzuerhalten und sie vorzeitig altern lässt. Auf der anderen Seite wurden Mutationen, die zu zu wenig Pumilio führen, mit neurodegenerativen Erkrankungen beim Menschen in Verbindung gebracht.

Es blieb jedoch eine grundlegende Frage, wie NORAD Pumilio reguliert, um Krankheiten vorzubeugen. Da NORAD nur eine von Hunderten von RNAs in der Zelle ist, die von Pumilio gebunden werden, war unklar, wie NORAD diese anderen RNAs bei der Kontrolle der aktiven Pumilio-Spiegel übertreffen kann.

Um diese Frage zu beantworten, verwendeten Mendell und Elguindy Mikroskopie, um NORAD-Pumilio-Komplexe in Zellen zu lokalisieren. Sie fanden heraus, dass diese Komplexe das Innere der Zellen übersät und ihre eigenen, vom Zytoplasma getrennten, öltröpfchenartigen Strukturen bildeten, die sie “NORAD-Pumilio-Körper” nannten.

Weitere Untersuchungen zeigten, dass etwa die Hälfte des Pumilio in Zellen in NORAD-Pumilio-Körpern sequestriert wurde und dass die Phasentrennung entscheidend für die Konzentration von Pumilio in diesen Strukturen war. Pumilio band nicht nur an zahlreiche Stellen auf jedem NORAD-Molekül, sondern auch Wechselwirkungen zwischen Pumilio-Molekülen spielten eine zentrale Rolle bei der Tröpfchenbildung. Diese Kombination der Anziehung zwischen RNA und Proteinmolekülen stellt eine starke treibende Kraft dar, die Pumilio-Proteine ​​von der umgebenden zellulären Umgebung trennt, sagt Elguindy und verhindert, dass sie mit anderen RNAs interagieren.

Als die Forscher Techniken verwendeten, um diese Phasentrennung zu unterbrechen, war NORAD nicht mehr in der Lage, genügend Pumilio zu sequestrieren, was zu Chromosomenanomalien führte.

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“Während Phasentrennung in vielen verschiedenen Umgebungen in Zellen beobachtet wurde, hat die wissenschaftliche Gemeinschaft diskutiert, welche zellulären Aktivitäten diesen Prozess erfordern”, sagt Elguindy. “Unsere Studie hat gezeigt, dass es in diesem Fall echte Konsequenzen gibt, wenn man die Phasentrennung stört.”

Mendell fügt hinzu, dass ein besseres Verständnis des NORAD-Pumilio-Systems zu neuen Wegen führen könnte, um altersbedingten Symptomen entgegenzuwirken und neurodegenerative Erkrankungen zu behandeln. Darüber hinaus könnte die Suche nach weiteren Beispielen für die Phasentrennung durch andere RNA-Moleküle Aufschluss darüber geben, wie Zellen andere Schlüsselprozesse regulieren.

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health (R35CA197311, P30CA142543, P50CA196516) und der Welch Foundation (I-1961-20180324) finanziert.

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