Olaparib-Nutzen auch bei Brustkrebs im Frühstadium BRCA+

Neue klinische Daten zeigen, dass der PARP-Inhibitor Olaparib (Lynparza, AstraZeneca/Merck) auch in der Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium mit BRCA Mutationen, zusätzlich zu seiner bereits etablierten Rolle bei der Behandlung von Metastasen.

Dies ist ein bemerkenswertes Ergebnis, da mindestens 5 % aller Brustkrebserkrankungen mit BRCA1 oder BRCA2 Mutationen, kommentierte Erstautor Andrew Tutt, MBChB, PhD, Leiter der Abteilung für Brustkrebsforschung am Institute of Cancer Research und Guy’s Hospital, King’s College London, UK.

Die neuen Ergebnisse stammen aus der Phase-3-Studie OlympiA, an der fast 2000 Frauen teilnahmen, und zeigten, dass eine einjährige adjuvante Behandlung mit Olaparib das invasive und fernerkrankungsfreie Überleben verbessert, wenn sie nach einer adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie bei Patienten mit Keimbahn angewendet wird BRCA-mutierten (gBRCam) Hochrisiko-HER2-negativen Brustkrebs im Frühstadium.

Die Studie wurde bei einer Pressekonferenz vor der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2021 hervorgehoben, auf der die Daten während einer Plenarsitzung präsentiert werden. Die Studie wird zeitgleich auch in . veröffentlicht Das New England Journal of Medicine.

Die „aufregenden Ergebnisse“ unterstreichen die Bedeutung von Gentests bei geeigneten Patienten, um diejenigen zu identifizieren, die von dieser Behandlung profitieren könnten, und könnten die Tür zu weiteren Studien mit adjuvanten PARP-Inhibitoren in anderen . öffnen BRCA1– und BRCA2-assoziierte Krebserkrankungen, kommentierte ASCO-Präsidentin Lori J. Pierce, MD, während der Pressekonferenz.

„Ich denke, die Implikationen sind … erstens, es ist eine Krankheit im Frühstadium, und zweitens ist es eine Erinnerung daran, dass Sie, wenn Sie einen Patienten in der Klinik sehen und eine Anamnese machen, ihn nach der Familienanamnese fragen“, sagte Pierce Medizinische Nachrichten von Medscape. “Sie versuchen herauszufinden, welcher dieser Patienten eine Mutation haben könnte, also wir [can] sie zum Testen überweisen, und wenn sie eine Mutation haben, ist dies eine Therapie, die sie bekommen könnten und von der sie wahrscheinlich profitieren werden.”

Verbessertes IDFS und DDFS

An der doppelblinden OlympiA-Studie nahmen 1836 Patientinnen mit gBRCAm und HER2-negativem Brustkrebs im Stadium II-III, einschließlich einer dreifach-negativen oder hormonrezeptorpositiven Erkrankung mit hohem Rezidivrisiko nach Abschluss der primären lokalen Behandlung und adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie, teil. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten 1 Jahr lang kontinuierlich orales Olaparib in einer Dosis von 300 mg zweimal täglich oder Placebo.

„Im Vergleich zu Placebo hatten Patienten, die Olaparib erhielten, eine 42-prozentige Verringerung des Risikos für die folgenden Ereignisse: lokales Wiederauftreten von Brustkrebs, metastasierendes Wiederauftreten von Brustkrebs, andere neue Krebsarten oder Tod jeglicher Ursache“, sagte Tutt und beschrieb die Faktoren, aus denen der primäre Endpunkt der Studie, das invasive krankheitsfreie Überleben (IDSF), besteht.

Das Hazard Ratio für IDSF mit Olaparib gegenüber Placebo bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,5 Jahren betrug 0,58, was das unabhängige Datenüberwachungskomitee veranlasste, die Entblindung der Studie zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse zu empfehlen.

Nach 3 Jahren waren 85,9% der Patienten in der Olaparib-Gruppe und 77,1% in der Placebo-Gruppe am Leben und frei von invasiven Erkrankungen, was einem Unterschied von 8,8% entspricht, sagte Tutt.

Für den sekundären Endpunkt des krankheitsfreien Fernüberlebens (DDFS), definiert als das Fehlen von metastasierendem Brustkrebs, neuem Krebs und Tod jeglicher Ursache, wurde unter Olaparib im Vergleich zu Placebo eine statistisch hoch signifikante Reduktion um 43 % beobachtet (HR 0,57 .). ). Die Überlebenskurven trennten sich früh und blieben getrennt, mit einem 3-Jahres-DDFS von 87,5% und 80,4%, was einen Unterschied von 7,1% zwischen der Behandlungs- und der Placebogruppe ergibt, sagte er.

„Der sekundäre Endpunkt des Gesamtüberlebens ist zwangsläufig unausgereift“, fügte er hinzu und stellte fest, dass mit Olaparib nach 3 Jahren dennoch weniger Todesfälle gemeldet wurden (3-Jahres-Gesamtüberleben 92,0 % vs. 88,3 %; HR 0,68), obwohl der Unterschied nicht erreichte statistische Signifikanz.

Die in der Studie beobachteten Nebenwirkungen waren begrenzt und beherrschbar und stimmten mit den bekannten Wirkungen und der Produktkennzeichnung überein, sagte er.

Nebenwirkungen vom Grad 3, die bei mehr als 10 % der mit Olaparib behandelten Patienten auftraten, waren Anämie (8,7 %), Neutropenie (4,8 %), Leukopenie (3,0 %) und Müdigkeit (1,8 %). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse, einschließlich myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie, neue primäre Malignome und Pneumonitis, wurden unter Olaparib nicht erhöht; sie traten bei 8,7 % vs. 8,4 % bzw. 2,6 % vs. 4,6 % der Patienten in der Behandlungs- bzw. Placebogruppe auf.

Zukünftige Auswirkungen

Die Ergebnisse haben wichtige Auswirkungen auf die Zukunft der Brustkrebsbehandlung, sagte Tutt.

Olaparib wurde bereits 2018 auf der Grundlage der Daten der zulassungsrelevanten OlympiAD-Studie unter der Leitung von Mark E. Robson, MD, und Kollegen für die Anwendung im metastasierten Setting bei gBRCAm-HER2-negativem Brustkrebs zugelassen.

Bei Brustkrebs mit hohem Risiko im Frühstadium können die Rezidivraten jedoch auch nach einer Chemotherapie hoch sein, und neue adjuvante Behandlungen fehlen, kommentierte Tutt.

Die neuesten Erkenntnisse von OlympiA scheinen „einen großen Fortschritt für die Untergruppe der Patienten mit Erbkrankheiten“ darzustellen BRCA1 und BRCA2 Mutationen”, sagte Robson in einem Interview.

„Die absoluten Unterschiede – selbst bei relativ kurzer Nachbeobachtung – beim invasiven krankheitsfreien Überleben sind beeindruckend, und obwohl das Gesamtüberleben noch nicht statistisch signifikant ist, wäre man sicherlich zuversichtlich, dass bei weiteren Nachbeobachtungen ein Unterschied zutage tritt.“ er sagte.

Selbst in der OlympiAD-Studie gab es einige Hinweise darauf, dass je früher Patienten mit metastasierenden Erkrankungen mit PARP-Hemmung behandelt wurden, desto mehr Nutzen sie erhielten. Daher ist es nicht verwunderlich, dass die Forschung in das Frühstadium der Erkrankung vordringt, bemerkte er.

Zukünftige Richtungen könnten die Untersuchung verschiedener Medikamentenkombinationen beinhalten, wie es die Forscher mit einigem Erfolg in der BROCADE3-Studie mit dem PARP-Inhibitor Veliparib plus Carboplatin und Paclitaxel bei metastasiertem gBRCAmut-HER2-negativem Brustkrebs getan haben – insbesondere wenn Bedenken hinsichtlich einer Verschlechterung der Myelosuppression bei der Kombination eines PARP-Inhibitors und einer Chemotherapie bestehen mit neueren PARP-Hemmern abgeschwächt werden, sagte er.

“Aber für den Moment verwenden wir [olaparib] nach Abschluss der konventionellen Chemotherapie ist der Ansatz am sinnvollsten”, fügte er hinzu.

Robson bemerkte auch, dass einige kleinere Studien “ziemlich dramatische pathologische vollständige Ansprechraten” mit präoperativer PARP-Inhibitor-Therapie zeigen. Er sagte, dass “die Idee, eine Therapie schon vor der Operation durchzuführen, vielleicht als Deeskalationsansatz, etwas ist, das es wert wäre, in Zukunft zu studieren”.

Vorerst wird es wichtig sein, genau zu beobachten, ob es bei den OlympiA-Studienteilnehmern im Laufe der Zeit zu einer Verschlechterung der Rate von Zweitmalignomen, insbesondere Leukämie, kommt.

„Das wurde weder in der OlympiAD- noch in der EMBRACA-Studie gesehen [another phase 3 study looking at PARP inhibition in advanced gBRCAmut HER2-negative breast cancer] im metastasierten Setting, aber offensichtlich [the early breast cancer] Die Bevölkerung wird für einen längeren Zeitraum gefährdet sein und wir müssen sehen, was die Daten sind”, sagte er. “Bisher sind die Ergebnisse alle sehr ermutigend, und dies könnte zu einem neuen Paradigma führen, in dem wir im Grunde testen.” alle Frauen mit Brustkrebs zum Zeitpunkt der Diagnose, um herauszufinden, ob dies eine geeignete adjuvante Behandlung für sie ist.”

Die OlympiA-Studie wurde vom National Cancer Institute und AstraZeneca finanziert. Tutt hat über mehrere Beziehungen zu Unternehmen berichtet, darunter Inbiomotion, Medscape, Prime Oncology, Artios, AstraZeneca, Merck Serono, Pfizer, Merck KGaA, Roche/Genentech, Breast Cancer Now Charity und Cancer Research UK. Robson hat berichtet, dass er Prüfarzt für klinische Studien mit PARP-Inhibitoren ist und Forschungsstipendien (für seine Institution) von AstraZeneca, Merck und Pfizer erhalten hat.

ASCO-Jahrestagung 2021. ASCO-Abstract LBA1. Präsentiert am 3. Juni 2021.

Sharon Worcester ist eine preisgekrönte Medizinjournalistin bei MDedge News, einem Teil des Medscape Professional Network.

Für mehr von Medscape Oncology besuchen Sie uns auf Twitter und Facebook.

.

Leave a Reply

Your email address will not be published.

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.