Neuer Blutbiomarker kann vorhersagen, ob kognitiv gesunde ältere Menschen an Alzheimer erkranken werden

Warum erkranken manche Menschen an Alzheimer und andere nicht? Und was noch rätselhafter ist: Warum entwickeln viele Menschen, deren Gehirne voller giftiger Amyloid-Aggregate sind – ein verräterisches Zeichen der Alzheimer-Gehirnpathologie –, nie eine Alzheimer-assoziierte Demenz?

Forscher der University of Pittsburgh School of Medicine scheinen die Antwort gefunden zu haben. Sternförmige Gehirnzellen, sogenannte Astrozyten, sind der Schlüssel zum Schwingen des Pendels beim Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit, zeigen neue Forschungsergebnisse, die heute (29. Mai) in veröffentlicht wurden Naturmedizin.

Das von Pitt geleitete Forschungsteam untersuchte das Blut von mehr als 1.000 kognitiv nicht beeinträchtigten älteren Menschen mit und ohne Amyloid-Pathologie und stellte fest, dass nur diejenigen, die eine Kombination aus Amyloid-Belastung und Blutmarkern einer abnormalen Astrozytenaktivierung oder -reaktivität aufwiesen, symptomatisch werden würden Alzheimer in der Zukunft, eine entscheidende Entdeckung für die Entwicklung von Medikamenten, die darauf abzielen, das Fortschreiten zu stoppen.

„Unsere Studie argumentiert, dass Tests auf das Vorhandensein von Gehirnamyloid zusammen mit Blutbiomarkern der Astrozytenreaktivität das optimale Screening zur Identifizierung von Patienten sind, bei denen das Risiko einer Progression zur Alzheimer-Krankheit am größten ist“, sagte der leitende Autor Tharick Pascoal, MD, Ph.D. , außerordentlicher Professor für Psychiatrie und Neurologie an der Pitt. „Dadurch rücken Astrozyten als Schlüsselregulatoren des Krankheitsverlaufs in den Mittelpunkt und stellen die Vorstellung in Frage, dass Amyloid ausreicht, um die Alzheimer-Krankheit auszulösen.“

Die Alzheimer-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung, die zu fortschreitendem Gedächtnisverlust und Demenz führt und den Patienten viele produktive Lebensjahre raubt. Auf Gewebeebene ist das Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit eine Ansammlung von Amyloid-Plaques – Proteinaggregate, die sich zwischen Nervenzellen des Gehirns festsetzen – und Klumpen ungeordneter Proteinfasern, sogenannte Tau-Tangles, die sich innerhalb der Neuronen bilden.

Viele Jahrzehnte lang glaubten Hirnforscher, dass eine Ansammlung von Amyloid-Plaques und Tau-Tangles nicht nur ein Zeichen der Alzheimer-Krankheit, sondern auch deren direkte Ursache ist. Diese Annahme führte auch dazu, dass Arzneimittelhersteller stark in Moleküle investierten, die auf Amyloid und Tau abzielen, und dabei den Beitrag anderer Gehirnprozesse wie des Neuroimmunsystems außer Acht ließen.

Jüngste Entdeckungen von Gruppen wie der von Pascoal deuten darauf hin, dass die Störung anderer Gehirnprozesse, wie z. B. eine verstärkte Gehirnentzündung, genauso wichtig sein könnte wie die Amyloidbelastung selbst, um die pathologische Kaskade des neuronalen Todes auszulösen, die zu einem raschen kognitiven Verfall führt.

In seiner früheren Forschung fanden Pascoal und seine Gruppe heraus, dass eine Entzündung des Gehirngewebes die Ausbreitung pathologisch fehlgefalteter Proteine ​​im Gehirn auslöst und eine direkte Ursache für eine eventuelle kognitive Beeinträchtigung bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit ist. Jetzt, fast zwei Jahre später, enthüllten Forscher, dass die kognitive Beeinträchtigung durch eine Blutuntersuchung vorhergesagt werden kann.

Astrozyten sind spezialisierte Zellen, die im Gehirngewebe häufig vorkommen. Ebenso wie andere Mitglieder der Glia – ansässige Immunzellen des Gehirns – unterstützen Astrozyten neuronale Zellen, indem sie sie mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgen und sie vor Krankheitserregern schützen. Da Gliazellen jedoch keinen Strom leiten und zunächst keine direkte Rolle bei der Kommunikation von Neuronen untereinander zu spielen schienen, wurde ihre Rolle bei Gesundheit und Krankheit übersehen. Die neueste Forschung von Pitt ändert das.

„Astrozyten koordinieren die Amyloid- und Tau-Beziehung im Gehirn wie ein Dirigent, der das Orchester dirigiert“, sagte Hauptautorin der Studie Bruna Bellaver, Ph.D., Postdoktorandin bei Pitt. „Dies kann für das Fachgebiet von entscheidender Bedeutung sein, da Glia-Biomarker im Allgemeinen in keinem Hauptkrankheitsmodell berücksichtigt werden.“

Wissenschaftler untersuchten Blutproben von Teilnehmern dreier unabhängiger Studien mit kognitiv nicht beeinträchtigten älteren Menschen auf Biomarker der Astrozytenreaktivität – fibrilläres saures Glia-Protein oder GFAP – sowie auf das Vorhandensein von pathologischem Tau. Die Studie zeigte, dass nur diejenigen, die sowohl positiv auf Amyloid- als auch Astrozytenreaktivität waren, Hinweise auf eine sich fortschreitend entwickelnde Tau-Pathologie zeigten, was auf eine Veranlagung für klinische Symptome der Alzheimer-Krankheit hinweist.

Die Ergebnisse haben direkte Auswirkungen auf zukünftige klinische Studien für Alzheimer-Medikamentenkandidaten. Mit dem Ziel, das Fortschreiten der Krankheit früher zu stoppen, verlagern sich die Studien auf immer frühere Stadien der präsymptomatischen Erkrankung, sodass eine korrekte Frühdiagnose des Alzheimer-Risikos für den Erfolg entscheidend ist. Da bei einem erheblichen Prozentsatz der Amyloid-positiven Personen keine klinischen Formen der Alzheimer-Krankheit auftreten, reicht die Amyloid-Positivität allein nicht aus, um die Eignung einer Person für eine Therapie zu bestimmen.

Die Einbeziehung von Astrozyten-Reaktivitätsmarkern wie GFAP in die Gruppe der diagnostischen Tests wird eine bessere Auswahl von Patienten ermöglichen, bei denen es wahrscheinlich ist, dass sie in spätere Stadien der Alzheimer-Krankheit übergehen, und somit dabei helfen, die Auswahl von Kandidaten für therapeutische Interventionen, bei denen die Alzheimer-Krankheit höher ist, zu verfeinern wahrscheinlich profitieren.