Gesunde Mitochondrien, diese winzigen Zellstrukturen, die Biologielehrer an Gymnasien oft als „Kraftwerke der Zelle“ bezeichnen, sind eine Notwendigkeit für die Energieerzeugung im Körper – aber neue Forschungsergebnisse unterstützen die Idee, dass sie mehr als nur Adenosintriphosphat (ATP) sind – Pumpmaschinen. Seit etwa einem Jahrzehnt experimentieren Wissenschaftler mit der Transplantation dieser mikroskopisch kleinen Organellen, um beschädigte Herzen und andere Gewebe zu behandeln, und sie haben eine Handvoll erfolgreicher Ergebnisse in Studien am Menschen gesehen. Aber die Rolle, die die Mitochondrien im Heilungsprozess spielen, ist immer noch ein Rätsel.
„Es gibt ein ganzes Gebiet der Grundlagenforschung, das geradezu bettelt, wie ‚Bitte, bitte, bitte kommen Sie und erkunden Sie es hier’“, sagt Lance Becker, ein Forscher für Reanimationsmedizin an den Feinstein Institutes for Medical Research in Manhasset, NY
In einer aktuellen Studie an Ratten, die am 16 BMC-Medizinfanden Becker und seine Kollegen heraus, dass eine einzige Injektion von Mitochondrien in ein Blutgefäß nach der Wiederbelebung nach einem Herzstillstand sowohl die Überlebensraten als auch die neurologischen Ergebnisse verbessern kann. Innerhalb von nur 15 Minuten nach der Injektion sahen die Forscher Verbesserungen bei den Laktat- und Glukosespiegeln der Ratten – Biomarker, die mit Gewebeheilung und neurologischer Erholung in Verbindung gebracht werden – und fanden Hinweise darauf, dass einige dieser Mitochondrien das Gehirn erreichten. Die Autoren der Studie fanden die transplantierten Mitochondrien auch in mehreren anderen Organen, wie den Nieren, was darauf hindeutet, dass sich die Organellen von der Injektionsstelle entfernt hatten und von verschiedenen Geweben im ganzen Körper aufgenommen wurden.
„Es ist großartig, dass sie es in Nervenzellen einbringen konnten“, sagt James McCully, Forscher für Herzchirurgie am Bostoner Kinderkrankenhaus, der nicht an der Studie beteiligt war. Er fügt hinzu, dass er in seiner früheren Arbeit nicht gesehen hatte, wie sich Mitochondrien so weit von der Injektionsstelle entfernten. „Das ist ein großer Schritt nach vorne, und es wäre schön, wenn diese systemische Anwendung auf ein größeres Tiermodell umgestellt werden könnte“, sagt McCully.
Beim Menschen ist ein Herzstillstand in 90 Prozent der Fälle tödlich, und die 10 Prozent der Menschen, die überleben, haben oft neurologische Schäden. Der Nachweis, dass die injizierten Mitochondrien zum Gehirn der Tiere gelangen könnten, „eröffnet ein ganz neues Behandlungsgebiet für Patienten mit neurologischen Defekten und Neurotrauma [head and spin injuries]“, sagt McCully.
Während einer Mitochondrientransplantation werden Organellen aus einem unverletzten Muskel entnommen und in die Nähe von beschädigtem Gewebe oder in ein Blutgefäß injiziert. Das Blut transportiert die funktionellen Mitochondrien zu den Geweben, wo sie absorbiert werden, und dann steigt der Heilungsprozess an. Während eine Erhöhung der zugänglichen Energie – in Form von ATP – dem Körper wahrscheinlich bei der Heilung hilft, vermutet Becker, dass die Organellen auch auf andere Weise beitragen könnten. Die neuen Mitochondrien könnten auch Signale aussenden, um die Zellreparatur auszulösen, den Stoffwechsel zu verändern oder die Aktivität bestehender Wirtsmitochondrien zu koordinieren, sagt er.
Einige der frühesten Forschungen zur Mitochondrientransplantation begannen in Tiermodellen am Boston Children’s Hospital, wo Forscher feststellten, dass Herzgewebe, das nicht richtig heilen konnte, oft Zellen mit beschädigten Mitochondrien enthielt. Da es nicht möglich war, die vorhandenen beschädigten Organellen direkt zu reparieren, beschlossen McCully und seine Kollegen, zu versuchen, gesunde Mitochondrien einzuführen, um die Energieproduktion zu übernehmen und die Reparatur einzuleiten. Nach Experimenten an Schweinen führten McCully und der Herzchirurg Sitaram Emani von Boston Children’s 2015 die ersten Versuche am Menschen an Säuglingen durch, die seltene Komplikationen nach einer Herzoperation erlitten hatten, die mit bestehenden Behandlungen nicht angegangen werden konnten. Im Laufe von drei Jahren und 12 Patienten stellte die Technik die gesunde Herzfunktion in den Herzen von acht Babys wieder her.
Eines der großen Rätsel der Therapie ist, ob die funktionierenden Mitochondrien selbst direkt für die Genesungsergebnisse verantwortlich sind oder ob andere Proteine und Moleküle, wie die Lipide und Kohlenhydrate, aus denen die Mitochondrien bestehen, einen Einfluss haben. Um herauszufinden, was nach der Mitochondrien-Injektion passiert, haben Becker und sein Team bei 33 Ratten für 10 Minuten einen Herzstillstand herbeigeführt und sie dann wiederbelebt. Während des Herzstillstands erlitten die Tiere Gewebeschäden durch den Mangel an Sauerstoff und Nährstoffen im ganzen Körper, einschließlich ihres Gehirns.
Dann injizierten Becker und sein Team den Ratten eine von drei Lösungen in Venen in den Hinterbeinen: frisch isolierte Mitochondrien von Spenderratten, gefrorene und aufgetaute Mitochondrien von Spenderratten oder eine Pufferlösung ohne Mitochondrien. Die gefrorene Mitochondrienlösung enthielt die gleichen Proteine, DNA und Kohlenhydrate, aus denen die Organellen bestehen, aber die Mitochondrien selbst waren aufgrund von Gefrierschäden nicht mehr voll funktionsfähig, erklärt Becker. Wenn diese Injektionen den Ratten auch bei der Heilung halfen, würde dies darauf hindeuten, dass die Bausteine der Mitochondrien und nicht die arbeitenden Mitochondrien selbst den Genesungsprozess vorantreiben.
Das Team stellte fest, dass die Überlebensraten der Ratten im Vergleich zu den anderen beiden Gruppen signifikant anstiegen, wenn die Tiere Infusionen mit frischen Mitochondrien erhielten. Drei Tage nach dem Herzstillstand lebten noch 10 der 11 Ratten, denen frische Mitochondrien verabreicht wurden, während nur sechs von 11 Ratten in jeder der Gruppen, die eine der anderen beiden Mischungen erhalten hatten, so lange überlebten. Darüber hinaus hatten Ratten, die die frischen Mitochondrien erhielten, eine bessere neurologische Funktion und einen besseren zerebralen Blutfluss als die Tiere in den anderen Gruppen.
Beckers Team markierte auch einige der transplantierten Mitochondrien mit fluoreszierendem Farbstoff und fand sie 24 Stunden nach dem Eingriff in Gehirn, Nieren und Milz der Ratten. Aber das Team kennt ihren genauen Weg vom Blutkreislauf zu diesen Orten nicht.
Christoph Maack, der am Universitätsklinikum Würzburg Zelldefekte bei Herzinsuffizienz untersucht, ist trotz der neuen Forschungsergebnisse skeptisch, dass solche Transplantate funktionierende Mitochondrien in Zellen einführen. „Es gibt viele Studien, die Vorteile der Methode zeigen, aber wir sind nicht davon überzeugt, dass diese Vorteile dadurch erzielt werden können, dass Mitochondrien in Zellen eindringen und dort funktionieren“, sagt er. Im Jahr 2020 führte Maack eine Studie durch, die darauf hinwies, dass Mitochondrien vor dem Eintritt in den Herzmuskel aufgrund einer Kalziumüberladung in der chemischen Umgebung außerhalb der Zellen im Blutkreislauf anschwellen und platzen würden.
Während Forscher weiterhin den Mechanismus hinter der Wirksamkeit von Mitochondrien-Transplantationen untersuchen, streben viele auch nach weiteren Bereichen, in denen die Technik hilfreich sein kann. Seit den ersten Mitochondrien-Transplantationen bei Säuglingen haben andere Labors mit Versuchen am Menschen begonnen, darunter auch an Schlaganfallpatienten. Und laut Emani „wird die nächste echte Chance für uns in der sein [organ] Transplantationswelt.“ Er und seine Kollegen streben eine Genehmigung der US-amerikanischen Food and Drug Administration an, um zu testen, wie Mitochondrien geerntete Organe wiederbeleben können, die ansonsten als ungeeignet für die Transplantation in einen anderen Menschen angesehen würden.
Bei mitochondrialen Transplantationen zur Behandlung häufiger Erkrankungen wie Herzstillstand und Schlaganfall, die eine möglichst schnelle Behandlung erfordern, ist es möglicherweise nicht praktikabel, auf einen speziell ausgebildeten Wissenschaftler zu warten, der Mitochondrien aus dem Muskel einer Person extrahiert und für die Infusion vorbereitet. Stattdessen stellt sich Becker vor, dass ein Krankenhaus eine Mitochondrienbank unterhalten könnte, ähnlich einer Blutbank, die leicht verfügbare Organellen von freiwilligen Spendern enthält. Es ist noch nicht klar, welche Kriterien eine Person zu einem guten Mitochondrienspender machen würden, sagt Becker, aber die Organellen könnten aus im Labor gezüchteten Zellen erzeugt werden, die in Schalen kultiviert werden.
„Im Idealfall hätten wir eine zelluläre Quelle für Mitochondrien, die in jedem Krankenhaus wächst“, sagt Becker.
