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Misserfolg von Gentherapien für Huntington’s Devastates Community

by drbyos
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Zwei Pharmaunternehmen haben klinische Studien mit Gen-Targeting-Therapien für die Huntington-Krankheit (HD) aufgrund der enttäuschenden Leistung der Medikamente eingestellt.

Die Forscher hatten gehofft, dass die als Antisense-Oligonukleotide (ASOs) bekannten Behandlungen die Huntington-Krankheit, eine unheilbare genetische Erkrankung, die sich auf Kognition, Verhalten und Bewegung auswirkt, verändern würden. Back-to-Back-Ankündigungen von Roche mit Hauptsitz in Basel (Schweiz) und Wave Life Sciences (Cambridge, Massachusetts) haben den Betroffenen jedoch einen schweren Schlag versetzt.

“Ich war wirklich schockiert, wirklich weinerlich”, sagt Marion, eine Frau in London mit HD, die Teil einer der Prüfungen war. „Wir haben es überhaupt nicht kommen sehen. Ich hatte große Angst und machte mir Sorgen um meine Zukunft. “ Marion beantragte, ihren Nachnamen zurückzuhalten, um ihre Privatsphäre zu schützen.

Mitte März gab Roche bekannt, dass eine Phase-III-Studie zu seinem ASO-Medikament Tominersen eingestellt wird. Eine Woche später gab Wave Life Sciences bekannt, dass die Entwicklung von zwei seiner HD-ASOs, die sich in klinischen Studien der Phase I / II befinden, eingestellt werden soll.

“Insbesondere der Roche-Prozess hat die Gemeinde ziemlich am Boden zerstört”, sagt Cath Stanley, Geschäftsführerin der Huntington’s Disease Association, einer britischen Interessenvertretung, die Menschen mit dieser Krankheit unterstützt. „Es gab so viel positives Rauschen, sowohl von Forschern und Klinikern als auch vom Pharmaunternehmen selbst. Ich denke, die Community war wirklich begeistert von dieser Hoffnung. “

Problemproteine

ASOs sind kurze DNA- oder RNA-Stränge, die die Produktion spezifischer Proteine ​​durch Bindung an RNA-Sequenzen modifizieren, die von fehlerhaften Genen gebildet werden. Das an Huntington beteiligte Gen kodiert für ein Protein namens Huntingtin, das im Gehirn aktiv ist. Bei Menschen mit Huntington wiederholt dieses Gen ein kurzes Stück seiner Sequenz – die Nukleotidkombination CAG – zu oft. Sowohl Roche als auch Wave Life Sciences entwickelten Verbindungen, die darauf abzielen, die Spiegel der resultierenden mutierten Form von Huntingtin zu senken.

Der Optimismus in Bezug auf das Roche-Medikament stieg nach der Phase-I / II-Studie an und zeigte, dass Tominersen den Gehalt an mutiertem Huntingtin in der Cerebrospinalflüssigkeit ohne schwerwiegende Nebenwirkungen signifikant senkte. Nach einer geplanten Überprüfung der Daten Anfang dieses Jahres empfahl ein unabhängiges Expertengremium die vorzeitige Beendigung der Studie und kam zu dem Schluss, dass der potenzielle Nutzen des Arzneimittels seine Risiken nicht überwog.

Am 27. April gab Roche auf einer Konferenz der CHDI Foundation – einer US-amerikanischen HD-Forschungsorganisation – bekannt, dass die Studie abgebrochen worden war, weil Tominersen keine höhere Wirksamkeit als Placebo zeigten – und bei häufigerer Gabe zu einer Verschlechterung der Ergebnisse führte.

“Das traurigste mögliche Ergebnis”

In der Phase-III-Tominersen-Studie wurden zwei Dosierungsschemata getestet: 120 mg des Arzneimittels – die höchste sichere Dosis, die auf früheren Studien basiert – entweder alle 8 Wochen oder alle 16 Wochen.

Roche berichtete, dass Patienten nach 8 Wochen nach 69 Wochen einen stärkeren Rückgang verzeichneten als Patienten in der Placebogruppe, wobei sich die Ergebnisse in Bereichen wie Motorik und Kognition verschlechterten. Die Teilnehmer der 16-wöchigen Behandlungsgruppe hatten bessere Ergebnisse als die Teilnehmer des 8-wöchigen Arms, zeigten jedoch keinen allgemeinen Nutzen im Vergleich zu denen, denen ein Placebo verabreicht wurde. Diejenigen in der Behandlungsgruppe zeigten auch eine größere Zunahme der Größe von mit Flüssigkeit gefüllten Hohlräumen im Gehirn, die als Ventrikel bekannt sind – ein Prozess, der typischerweise bei Patienten mit unbehandelter Huntington-Krankheit auftritt – als diejenigen, die ein Placebo erhielten.

“Es ist das traurigste mögliche Ergebnis”, sagt Claudia Testa, Neurologin an der Virginia Commonwealth University in Richmond, die Beratungsgebühren von Wave Life Sciences erhalten hat. “Es ist eindeutig die richtige Entscheidung, die Dosierung einzustellen, obwohl ich sicher bin, dass dies nicht das erhoffte Ergebnis war.”

Laut Sarah Tabrizi, Neurologin am University College London und eine der Ermittlerinnen der Roche-Studie, könnten mehrere Faktoren zum Scheitern von Tominersen beigetragen haben. Das Medikament unterdrückt die Produktion der gesunden sowie der mutierten Form von Huntingtin, und eine Abnahme der Spiegel des normalen Proteins könnte Probleme verursacht haben. Andere Möglichkeiten sind, dass die ASO nicht die richtigen Teile des Gehirns erreicht hat oder dass die Krankheit bei den Studienteilnehmern einfach zu weit fortgeschritten ist, als dass das Medikament von Nutzen wäre.

Tabrizi fügt hinzu, dass es mehrere Monate dauern wird, bis weitere Analysen vorliegen, um festzustellen, was schief gelaufen ist. Die Ergebnisse von Roche waren vorläufig, und wichtige Daten werden noch bewertet.

Zurückhaltender Optimismus

In den Studien von Wave Life Sciences wurden ASOs getestet, die die gesunde Version von Huntingtin intakt lassen, indem sie auf kleine Mutationen abzielen, die nur im fehlerhaften Gen auftreten, die als Single-Nucleotide-Polymorphismen (SNPs) bekannt sind. Diese treten bei einer Untergruppe von Menschen mit HD auf.

Zwei solcher Verbindungen konnten jedoch in frühen Phase-I / II-Studien die Gehalte an mutiertem Huntingtin nicht signifikant senken, was das Unternehmen dazu veranlasste, ihre Entwicklung aufzugeben. Die Ergebnisse dieser Studien deuten darauf hin, dass „wir nicht genug Medikamente bekommen haben, um eine Wirkung zu erzielen“, sagt Mike Panzara, Chief Medical Officer des Unternehmens. Dies ist ein anderes Problem als bei Tominersen, das niedrigere Spiegel des mutierten Proteins aufwies, aber das Fortschreiten der Krankheit nicht zu verlangsamen schien.

Wave hat ein drittes Huntington-ASO in der Entwicklung, das nach einem anderen SNP strebt und chemische Modifikationen aufweist, die die Wirksamkeit und Fähigkeit des Arzneimittels verbessern, seine Ziele zu erreichen.

Und obwohl die Hoffnungen auf eine Gentherapie für Huntington – zumindest vorübergehend – zunichte gemacht wurden, warten die Forscher gespannt auf die Ergebnisse einer großen Phase-III-Studie mit einem ASO für Motoneuronerkrankungen (Amyotrophe Lateralsklerose oder ALS). Was mit Tominersen passiert ist, gibt in dieser Studie keinen Anlass zur Sorge, sagt Don Cleveland, Neurowissenschaftler an der University of California in San Diego und Berater für Ionis Pharmaceuticals in Carlsbad, Kalifornien, der sowohl dieses Medikament als auch Tominersen entwickelt hat. Dies liegt daran, dass im Gegensatz zu den frühen Studien für Tominersen die Phase-I / II-Studie mit dem ALS-Medikament Anzeichen einer Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit bei Patienten mit einer schnell fortschreitenden Form von ALS zeigte.

“Ich denke, wir haben Grund zu vorsichtigem Optimismus”, sagt Cleveland.

Dieser Artikel wurde mit Genehmigung reproduziert und wurde erstmals am 5. Mai 2021 veröffentlicht.

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