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Kryptokokken-Meningitis: Einzeldosis-Regime nicht unterlegen

by drbyos
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Eine einzelne hohe Dosis des Antimykotikums liposomales Amphotericin B (L-AmB; AmBisome, Gilead Sciences) mit einer Hintergrundbehandlung mit Flucytosin und Fluconazol ist nicht unterlegen und signifikant sicherer bei der Prävention der Mortalität bei HIV-assoziierter Kryptokokkenmeningitis als eine herkömmliche 7- Tagesbehandlung, die laut einer neuen Studie der aktuelle Behandlungsstandard ist.

Die mit Spannung erwarteten Ergebnisse legen angesichts der Kontroversen über Kosten und Verfügbarkeit des Medikaments eine wichtige Alternative nahe.


Dr. David S. Lawrence

“Die Ergebnisse dieser Phase 3 [AMBITION-cm] Studie machen deutlich, dass dieser Ansatz bei der Vorbeugung von Todesfällen genauso gut ist wie die derzeit von der Weltgesundheitsorganisation empfohlene Erstlinienbehandlung”, Erstautor David S. Lawrence, MD, AMBITION-Studienleiter von der London School of Hygiene and Tropical Medicine, Großbritannien, sagte in einem Interview.

„Wir glauben, dass dies die von der WHO empfohlene Erstlinientherapie werden sollte“, betonte er.

In ihrem Kommentar zu der Studie stimmte Meg Doherty, MD, PhD, Direktorin der globalen HIV-, Hepatitis- und STI-Programme bei der WHO zu, dass eine kürzere Behandlung von entscheidender Bedeutung sein könnte, insbesondere in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen.

“Die Ergebnisse der AMBITION-Studie sind wichtig für Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen, in denen die Kosten und die Komplexität der Implementierung des aktuellen siebentägigen Standardkurses zur Behandlung von L-Abisome oder Kryptokokken-Meningitis dies für viele unerreichbar machen können.” sagte sie dieser Nachrichtenagentur.

„Vereinfachung, die die höchste Qualität der Versorgung gewährleistet, ist ein wichtiger Bestandteil des Ansatzes der öffentlichen Gesundheit für die Behandlung und Versorgung von HIV“, fügte sie hinzu.

Doherty konnte sich nicht zu möglichen Änderungen der WHO-Empfehlungen äußern, die von einer unabhängigen Gruppe zur Entwicklung von Leitlinien formuliert wurden, aber ein Sprecher sagte, dass „die WHO eine aktualisierte Überprüfung der Beweise für die Behandlung der Kryptokokken-Erkrankung als ersten Schritt zur Aktualisierung der Leitlinien vorbereitet“.

Konventionelle Behandlungstoxizitäten

Kryptokokkenmeningitis ist eine der häufigsten Todesursachen bei HIV, und die konventionelle Behandlung von Amphotericin-B-Desoxycholat ist zwar weniger teuer als L-AmB, aber giftiger und verursacht Anämie, Nierenfunktionsstörungen und Elektrolytanomalien, erklärte Lawrence

Nachdem Lawrence und seine Kollegen zuvor gezeigt hatten, dass eine einzelne Dosis von 10 mg/kg L-AmB in Bezug auf die Beseitigung von Kryptokokken aus dem Liquor genauso wirksam ist wie das längere Regime von 14 Tagesdosen, führten Lawrence und seine Kollegen die Phase-3-Studie AMBITION-Cm durch, um dies zu bewerten die Auswirkungen auf die Sterblichkeit, wobei 844 Patienten in Botswana, Malawi, Südafrika, Uganda und Simbabwe aufgenommen wurden, die HIV-positiv waren und eine erste Episode von Kryptokokken-Meningitis hatten.

Die Studienteilnehmer wurden randomisiert entweder einer Behandlung mit einer einzelnen hochdosierten L-AmB (10 mg/kg), kombiniert mit 14 Tagen Flucytosin 100 mg/kg/Tag und Fluconazol 1200 mg/Tag oder einer Kontrollgruppe zugeteilt, die 7 Tagesdosen von AmB-Desoxycholat (1 mg/kg) plus 7 Tage Flucytosin 100 mg/kg/Tag, gefolgt von 7 Tagen Fluconazol 1200 mg/Tag.

Alle Patienten erhielten auch eine Konsolidierungstherapie mit Fluconazol 800 mg/Tag für acht Wochen. 60,2 % der Patienten waren männlich, ihr Durchschnittsalter betrug 37 Jahre und ihre mediane CD4-Zahl betrug 27 Zellen/mm²3.

Für den primären Endpunkt in der Intention-to-treat-Analyse von 814 Patienten betrug die 10-Wochen-Mortalitätsrate in der L-AmB-Einzeldosis-Gruppe 24,82 % (101 von 407) und 28,75 % (117 von 407) in der Kontrollgruppe Arm, für einen Unterschied (-3,93%), der deutlich innerhalb der vorgegebenen Nichtunterlegenheitsmarge von 10% lag.

Erwartungsgemäß wurden die Sicherheitsmaßnahmen mit der Einzeldosis von L-AmB signifikant verbessert: Die Raten von Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 innerhalb der ersten 21 Behandlungstage in der Einzeldosis-L-AmB-Gruppe betrugen 50 % gegenüber 62,3 % in der Kontrollgruppe, und eine schwere Anämie trat bei nur 13 % der Teilnehmer mit L-AmB-Einzeldosis auf, verglichen mit 41 % in der AmB-Desoxycholat-Kontrollgruppe (beide P < .001), berichtete Lawrence.

Darüber hinaus betrug der durchschnittliche Abfall des Hämoglobins in der ersten Woche im Einzeldosis-L-AmB-Arm 0,3 g/dl und im Kontrollarm 1,9 g/dl, was zu einem höheren Bluttransfusionsbedarf im Kontrollarm führte (P < .001).

Die Auswirkungen auf die Nierenfunktion waren auch im höheren Dosisarm mit einem durchschnittlichen Kreatininanstieg von 20,2 % in der L-AmB-Gruppe in der ersten Woche gegenüber 49,7 % in der Kontrollgruppe schlimmer, während Hypokaliämie und Thrombophlebitis ebenfalls häufiger auftraten bei die höhere Dosisgruppe, bemerkte Lawrence.

In der adjustierten Analyse waren die Einzeldosis-L-AmB-Messwerte tatsächlich überlegen, nachdem Faktoren wie Forschungsstandort, Alter, Geschlecht, Glasgow-Koma-Skala zu Studienbeginn, CD4-Zahl, kryptokokken-koloniebildende Liquoreinheiten/ml, antiretroviraler Therapiestatus, Hämoglobin und Liquoröffnungsdruck.

Sterblichkeitsrate immer noch hoch – aber deutlich gesunken

Die Sterblichkeitsrate von etwa 25 % in der Studie nach der Behandlung ist immer noch deutlich höher als typischerweise in Ländern mit hohem Einkommen wie den Vereinigten Staaten, wo eine HIV-assoziierte Kryptokokken-Meningitis seltener auftritt und mit einer Mortalität von etwa 10-15 verbunden ist %, bemerkte Lawrence.

Die Rate gehört dennoch zu den niedrigsten Sterblichkeitsraten, die jemals in einer klinischen Studie gemeldet wurden, die in einem Umfeld mit begrenzten Ressourcen durchgeführt wurde, erklärte er.

„Diese Ergebnisse sind ein Schritt in die richtige Richtung und eine signifikante Verbesserung gegenüber den Raten von 40 bis 45 %, die bei zweiwöchigen L-AmB-basierten Therapien in afrikanischen Umgebungen gemeldet wurden“, betonte Lawrence.

Höhere Kosten – aber potenziell kostengünstiger

Mit höheren Kosten als AmB-Desoxycholat war die Verwendung von L-AmB in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen eine Herausforderung: Eine einzelne Ampulle L-AmB kostet laut einigen Berichten zwischen 80 und 200 US-Dollar, und während eine 14-tägige Dosierung so viele wie 42 Fläschchen L-AmB, selbst eine 7-Tage-Therapie erfordert immer noch 21 Fläschchen.

Im Vergleich dazu benötigt das Einzeldosis-L-AmB-Schema nur durchschnittlich 10 bis 11 Durchstechflaschen pro Patient, aber die höhere Sicherheit des Schemas könnte zu weitaus größeren Kosteneinsparungen führen, erklärte Lawrence.

„Obwohl das AmBisome-Regime medikamentös technisch teurer ist, erwarten wir, dass es kosteneffektiv oder möglicherweise kostensparend ist, wenn man bedenkt, dass es weniger Toxizität, weniger Bluttests, weniger Transfusionen usw Dauer des Krankenhausaufenthaltes”, sagte er.

Kosten- und Angebotskontroverse: “Schwarzer Pilz”-bezogene Nachfrage

Die Kosten des Medikaments sind – ebenso wie die Lieferprobleme – inzwischen noch problematischer geworden, da L-AmB unerwartet auch bei der Behandlung von Mukormykosen in Indien und Nepal dringend benötigt wird, wo die sonst seltene Pilzkrankheit, allgemein bekannt als “schwarze” Pilz” ist zunehmend von COVID-19-Patienten und -Überlebenden betroffen.

Gilead hatte zuvor im Jahr 2018 angekündigt, L-AmB zu einem Preis von 16,25 US-Dollar pro Fläschchen breiter verfügbar zu machen, aber „die Umsetzung war langsam“, sagte Lawrence.

Infolgedessen sieht sich Gilead einem erhöhten Druck ausgesetzt, die niedrigeren Preise durchzusetzen – und auch erhebliche Versorgungsprobleme zu verbessern, wobei Médecins Sans Frontières (Ärzte ohne Grenzen) und Dutzende anderer globaler Organisationen im Juni einen offenen Brief an Gilead und seinen Partner Viatris fordern Sofortmaßnahmen zur Umsetzung des niedrigeren Preises und zur Verbesserung der Versorgung mit L-AmB.

In einer Unternehmenserklärung antwortete Gilead und beschrieb seine “Verpflichtung”.[ment] auf die gemeinnützige Preisgestaltung für die Behandlung von Kryptokokken-Meningitis” und auf die Bemühungen zur Verbesserung der öffentlichen Gesundheitskrise in Indien.

Lawrence und seine Kollegen arbeiten ihrerseits daran, mehr Forschung zu diesem Thema zu produzieren.

„Wir hoffen, dass die schlüssigen Ergebnisse der AMBITION-Studie einen dringend benötigten Anstoß zur Umsetzung dieses Programms geben“, sagte er.

“Wir schließen derzeit auch die Kosten-Nutzen-Analyse der Studie ab, von der wir hoffen, dass sie zusätzliche Beweise liefert, um die breite Umsetzung dieses Regimes zu unterstützen und die dringende Notwendigkeit, den Zugang zu AmBisome und Flucytosin zu erweitern, weiter hervorhebt”, sagte er.

Die Studie wurde durch einen Zuschuss von der European Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP), der Swedish International Development Cooperation Agency (SIDA) (TRIA2015-1092) und dem Wellcome Trust / Medical Research Council (UK)/UKAID Joint Global Health unterstützt Versuche (MR/P006922/1). Das AmBisome wurde von Gilead Sciences gespendet. Lawrence hatte keine Enthüllungen zu melden.

Diese Geschichte erschien ursprünglich auf MDedge.com, einem Teil des Medscape Professional Network.

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