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Fortschrittliche Bildgebungsverfahren zeigen, wie Cholesterin die Produktion von Alzheimer-assoziiertem Amyloid-Beta-Protein in einer Art von Gehirnzelle reguliert

by drbyos
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Ein Team unter der gemeinsamen Leitung von Wissenschaftlern von Scripps Research hat fortschrittliche bildgebende Verfahren verwendet, um aufzudecken, wie die Produktion des Alzheimer-assoziierten Proteins Amyloid Beta (Aβ) im Gehirn durch Cholesterin stark reguliert wird.

Erscheint am Donnerstag vor der Drucklegung in der Ausgabe vom 17. August der Tagungsband der National Academy of Sciences (PNAS), fördert die Arbeit der Wissenschaftler das Verständnis der Alzheimer-Krankheit und unterstreicht die lange unterschätzte Rolle des Cholesterins im Gehirn. Die Ergebnisse helfen auch zu erklären, warum genetische Studien das Alzheimer-Risiko mit einem Cholesterin transportierenden Protein namens Apolipoprotein E (ApoE) in Verbindung bringen.

„Wir haben gezeigt, dass Cholesterin im Wesentlichen als Signal in Neuronen fungiert, das bestimmt, wie viel Aβ produziert wird – und daher sollte es nicht überraschen, dass ApoE, das das Cholesterin zu Neuronen transportiert, das Alzheimer-Risiko beeinflusst“, sagt Co-Senior-Autor der Studie Scott Hansen, PhD, außerordentlicher Professor am Department of Molecular Medicine bei Scripps Research, Florida.

Die andere Co-Senior-Autorin der Studie war Heather Ferris, MD, PhD, Assistenzprofessorin am Department of Medicine der University of Virginia School of Medicine. Der Erstautor der Studie, Hao Wang, ist Doktorand im Hansen-Labor.

Aβ . verstehen

Eine Art von Aβ im Gehirn von Alzheimer kann große, unlösliche Aggregate bilden, die sich in ausgedehnten Klumpen oder “Plaques” ansammeln – eines der auffälligsten Merkmale der Krankheit bei der Autopsie. Genetische Beweise korrelieren die Produktion eines Subtyps von Aβ mit Alzheimer, aber die Rolle von Aβ sowohl im gesunden Gehirn als auch bei Krankheiten bleibt ein Thema der Debatte, nachdem viele klinische Studien mit Aβ-clearenden Therapeutika um einen Nutzen gekämpft haben.

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In der neuen Studie untersuchen Hansen und seine Kollegen den Zusammenhang des Cholesterins mit der Aβ-Produktion. Die Rolle von Cholesterin wurde durch verschiedene frühere Studien vorgeschlagen, aber aufgrund technologischer Einschränkungen nie direkt bestätigt. Die Wissenschaftler verwendeten eine fortschrittliche Mikroskopietechnik namens Super-Resolution Imaging, um in Zellen und im Gehirn von lebenden Mäusen zu „sehen“ und verfolgten, wie Cholesterin die Aβ-Produktion reguliert.

Sie konzentrierten sich auf Cholesterin, das im Gehirn von essentiellen Helferzellen, den sogenannten Astrozyten, produziert wird, und sahen, dass es von ApoE-Proteinen zu den äußeren Membranen von Neuronen transportiert wurde. Dort schien es zu helfen, Cholesterin-Cluster und verwandte Moleküle aufrechtzuerhalten, die umgangssprachlich als “Lipid-Rafts” bezeichnet werden. Lipid-Rafts sind noch nicht gut verstanden, zum Teil weil sie zu klein sind, um sie mit gewöhnlichen Lichtmikroskopen abzubilden. Mit verbesserter Technologie werden sie zunehmend als Knotenpunkte geschätzt, an denen Signalmoleküle zusammenkommen, um wichtige zelluläre Funktionen auszuführen.

Das Protein, aus dem Aβ hergestellt wird, APP, sitzt ebenfalls in neuronalen Membranen. Die Forscher zeigten, dass ApoE und seine Cholesterinfracht APP mit nahegelegenen Lipid-Rafts in Kontakt bringen. Dort, in den Rafts, finden sich Enzyme, die APP zu Aβ spalten. Sie fanden heraus, dass die Blockierung des Cholesterinflusses APP aus dem Kontakt mit Lipid-Rafts nehmen würde, wodurch die Aβ-Produktion effektiv verhindert wird.

Cholesterin und Gehirngesundheit

Die Wissenschaftler führten dann eine Reihe von Experimenten an gealterten “3xTg-AD”-Mäusen durch, die gentechnisch verändert wurden, um Aβ zu überproduzieren, Aβ-Plaques zu entwickeln und allgemein Alzheimer zu modellieren. Sie fanden heraus, dass, wenn sie die Cholesterinproduktion der Astrozyten in den Mäusen abschalteten, die Aβ-Produktion auf nahezu normale Werte absinkte und die Aβ-Plaques praktisch verschwanden. Ein weiteres klassisches Alzheimer-Zeichen, das normalerweise bei diesen Mäusen beobachtet wird, ist die Anhäufung von verschlungenen Aggregaten eines neuronalen Proteins namens Tau – und auch diese verschwanden.

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Durch die Bestätigung und Klärung der Rolle von Astrozyten-produziertem Cholesterin bei der Aβ-Produktion legt die Studie nahe, dass es wert ist, auf diesen Prozess abzuzielen, um das Potenzial zur Verhinderung des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit zu untersuchen.

Hansen stellt jedoch fest, dass Cholesterin vom Gehirn für viele andere Prozesse benötigt wird, einschließlich der Aufrechterhaltung der normalen Wachsamkeit und Kognition. Sein Labor entdeckte in einer Studie aus dem Jahr 2020, dass eine starke Unterbrechung der Wirkung von Cholesterin in Neuronen durch Vollnarkose über einen gemeinsamen Mechanismus Bewusstlosigkeit auslösen kann.

„Man kann Cholesterin nicht einfach in Neuronen eliminieren, Cholesterin wird benötigt, um einen angemessenen Schwellenwert sowohl für die Aβ-Produktion als auch für die normale Wahrnehmung festzulegen“, sagt Hansen.

Die Ergebnisse liefern neue Beweise für die zugrunde liegenden Faktoren, die die Entwicklung von Alzheimer vorantreiben. Eine häufige Variante des apoE-Gens, die als E4-Variante bekannt ist, ist der größte Risikofaktor für Alzheimer mit spätem Beginn, und Hansen und Kollegen fanden in der Studie Hinweise darauf, dass diese Variante im Vergleich zur häufigeren E3-Variante mit geringerem Risiko steigert irgendwie die Assoziation von APP mit Lipid-Rafts, was somit die Aβ-Produktion ankurbelt.

Hansen und sein Labor untersuchen derzeit, wie der Transport von Cholesterin durch apoE und die Aufrechterhaltung von Lipid-Rafts im Gehirn nicht nur die Aβ-Produktion, sondern auch die Gehirnentzündung beeinflusst – ein weiteres Merkmal von Alzheimer, das zur Zerstörung im Gehirn beiträgt, aber dunkle Ursachen hat.

“Hier gibt es die Vermutung, dass ein zentraler Mechanismus, an dem Cholesterin beteiligt ist, erklären könnte, warum sowohl Aβ-Plaques als auch Entzündungen im Alzheimer-Gehirn so prominent sind”, sagt Hansen.

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