Feinabstimmung von im Labor gezüchteten 3D-Minitumoren, um vorherzusagen, wie Patienten auf Krebstherapien reagieren

Wissenschaftler des UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center haben eine neue Methode zum Bioprinten von Miniatur-Tumororganoiden entwickelt, die die Funktion und Architektur echter Tumoren nachahmen sollen. Der verbesserte Prozess ermöglicht es Forschern, mithilfe einer fortschrittlichen Bildgebungsmethode einzelne Organoide detailliert zu untersuchen und zu analysieren, was Forschern dabei helfen kann, personalisierte Behandlungen für Menschen mit seltenen oder schwer zu behandelnden Krebsarten zu finden.

Die Methode ist in der Zeitschrift beschrieben Naturkommunikation.

„Tumororganoide sind zu grundlegenden Werkzeugen geworden, um die Tumorbiologie zu untersuchen und die Medikamentenempfindlichkeit einzelner Patienten hervorzuheben“, sagte Alice Soragni, Ph.D., Assistenzprofessorin in der Abteilung für orthopädische Chirurgie an der David Geffen School of Medicine der UCLA und Mitglied von das UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center. „Wir benötigen jedoch noch bessere Methoden, um vorherzusagen, ob in einer kleinen Zellpopulation Resistenzen auftreten könnten, die wir mit herkömmlichen Screening-Ansätzen möglicherweise nicht erkennen können. Dies ist wirklich wichtig, insbesondere da organoidbasierte Arzneimittelvorhersagen zunehmend klinisch genutzt werden.“ .”

Diese miniaturisierten Tumoren, sogenannte Organoide, können in einem Labor mithilfe von Zelllinien oder patienteneigenen Zellen gezüchtet werden, um die menschliche Biologie und Krankheiten besser zu verstehen. Durch die Nachbildung von Tumoren von Patienten können Forscher verschiedene Medikamente testen, um zu sehen, ob der Tumor gut oder schlecht auf die Behandlung anspricht. Dies kann es Ärzten erleichtern, die beste Therapie für ihre Patienten auszuwählen.

Während diese Minitumoren zur Verbesserung der Medikamentenmodellierung beigetragen haben und zu unschätzbaren Werkzeugen für die Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit potenzieller Medikamente geworden sind, ist es für aktuelle Modelle immer noch eine Herausforderung, die zugrunde liegende Tumorheterogenität zu erfassen, die häufig zu klinisch beobachteter Therapieresistenz führt. Eine der Haupteinschränkungen dieses Ansatzes besteht darin, dass aktuelle Methoden nicht in der Lage sind, Veränderungen oder Unterschiede innerhalb der Organoidproben zu erfassen, die für die im klinischen Umfeld beobachtete Therapieresistenz verantwortlich sein könnten.

Um diese Herausforderungen zu meistern, entwickelte das Forscherteam eine Methode, die mithilfe einer Bioprinting-Technik Zellen in eine dünne Schicht unterstützender extrazellulärer Proteine ​​druckt, um 3D-Minitumoren zu erzeugen, ohne die Gewebehistologie und Genexpression zu verändern. Das Team kombinierte biogedruckte Zellen mit der Hochgeschwindigkeits-Interferometrie lebender Zellen (HSLCI), einem Bildgebungssystem, das einen zerstörungsfreien Ansatz zur Beobachtung und Messung des Gewichts lebender Zellen in Echtzeit darstellt. Diese Methoden werden dann mit maschinellen Lernalgorithmen kombiniert, um einzelne Organoide zu analysieren und zu messen.

„Mit dieser Methode sind wir in der Lage, die Massen von Tausenden von Organoiden gleichzeitig genau zu messen“, sagte Dr. Michael Teitell, Direktor des UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center und Co-Hauptautor der Studie. „Diese Informationen helfen dabei, zu identifizieren, welche Organoide empfindlich oder resistent gegen bestimmte Therapien sind, und können so schnell die wirksamsten Behandlungsoptionen für Patienten auswählen.“

Mit der neuen Methodenkombination bestätigten die Forscher, dass sie die Wachstumsmuster der biogedruckten Tumorzellen über die Zeit messen konnten, um zu sehen, wie die Zellen auf verschiedene Medikamente oder Behandlungen reagierten.

„Die Messungen wurden so durchgeführt, dass die Organoide weder beschädigt noch zerstört wurden, was eine nicht-invasive Analyse ihres Wachstums und ihrer Arzneimittelreaktionen ermöglichte“, bemerkte Teitell.

Die Forscher konnten bereits sechs Stunden nach der Zugabe der Therapien eine Wirkung bestimmter Medikamente auf Zellen feststellen. Das Team identifizierte auch kleine Gruppen von Zellen, die nicht auf die Medikamente reagierten, selbst innerhalb sehr homogener Zelllinienproben, die größtenteils aus Zellen bestanden, die auf die Behandlung reagierten.

„Diese neue Pipeline hat die Qualität und Tiefe der Informationen verbessert, die wir aus dem Arzneimittelscreening von 3D-Krankheitsmodellen erhalten können“, sagte Soragni. „Wir wenden den gleichen Ansatz jetzt auf Organoide an, die aus schwer behandelbaren, seltenen Krebsarten gewonnen wurden.“

Die Forscher werden den neuen Ansatz nutzen, um neue therapeutische Wege und Resistenzmechanismen aufzudecken und schließlich personalisierte Behandlungsstrategien zu entwickeln.

Die Co-Erstautoren sind Peyton Tebon, Bowen Wang und Alexander Markowitz, alle von der UCLA. Weitere UCLA-Autoren sind Ardalan Davarifar, Brandon Tsai, Alfredo Gonzalez, Sara Sartini, Huyen Nguyen, Nasrin Tavanaie, Thang Nguyen und Paul Boutros.