MAILAND, Italien – Sicherheitsüberlegungen, insbesondere in Bezug auf die Verwendung von Januskinase (JAK)-Inhibitoren, sind in der Aktualisierung der Empfehlungen der European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) für die Behandlung von Psoriasis-Arthritis (PsA) im Jahr 2023 von größter Bedeutung. Darüber hinaus sollte die Auswahl der Therapie nun das gesamte klinische Erscheinungsbild berücksichtigen und dabei explizit auch nichtmuskuloskelettale Manifestationen berücksichtigen.
Dr. Laure Gossec
Bei der Präsentation der aktualisierten Empfehlungen betonte Laure Gossec, MD, PhD, Professorin für Rheumatologie am Pitié-Salpétriere-Krankenhaus und der Sorbonne-Universität, Paris, Frankreich, einen zunehmend manifestierungsorientierten Ansatz, der schrittweise eine wachsende Palette verfügbarer Medikamente integriert, um die zu optimieren Gleichgewicht zwischen Sicherheit und Wirksamkeit zu gewährleisten und höchste Pflegequalität zu erreichen. Diese Aktualisierungen wurden in den letzten acht Monaten entwickelt und basieren auf einer umfassenden Überprüfung der Arzneimittelwirksamkeit auf der Grundlage von 38 Veröffentlichungen zu 18 Arzneimitteln sowie einer Sicherheitsüberprüfung mit 24 Veröffentlichungen.
Sicherheitsüberlegungen bei JAK-Inhibitoren
Die PsA-EULAR-Empfehlungen erweitern die bestehenden sechs übergreifenden Prinzipien aus den Empfehlungen von 2019 und führen nun ein siebtes Prinzip ein: „Bei der Wahl der Behandlung sollten Sicherheitsaspekte hinsichtlich individueller Wirkungsweisen berücksichtigt werden, um das Nutzen-Risiko-Profil zu optimieren.“
Anlass für diese Ergänzung waren aktuelle Sicherheitsdaten zu JAK-Inhibitoren, die schwerwiegende potenzielle Nebenwirkungen wie Herzinfarkte, Blutgerinnsel, Krebs und schwere Infektionen aufdeckten und die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) kürzlich dazu veranlassten ) deren Verwendung einzuschränken. Wie aus dem neuen Grundsatz hervorgeht, wurden Sicherheitsaspekte in mehrere Empfehlungen einbezogen.
Beispielsweise können im Zusammenhang mit peripherer Arthritis jetzt JAK-Inhibitoren in Betracht gezogen werden, wenn eine unzureichende Reaktion auf mindestens ein herkömmliches synthetisches krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum (csDMARD) wie Methotrexat, Sulfasalazin oder Leflunomid und mindestens ein Biologikum vorliegt DMARD (bDMARD).
Alternativ können JAK-Inhibitoren eingesetzt werden, wenn bDMARDs aus anderen Gründen nicht geeignet sind. Allerdings mahnt EULAR nun zur Vorsicht, wenn JAK-Inhibitoren erwähnt werden. Insbesondere „ist eine sorgfältige Abwägung bei Patienten ab 65 Jahren, aktuellen oder früheren Langzeitrauchern, Personen mit einer Vorgeschichte von atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren, solchen mit anderen Risikofaktoren für bösartige Erkrankungen oder Personen mit einem bekannten Risiko erforderlich.“ venöse Thromboembolie.
Berücksichtigen Sie nichtmuskuloskelettale Manifestationen bei Behandlungsentscheidungen
In einem weiteren wichtigen Update empfiehlt EULAR nun, dass bei der Wahl der Therapie auch nicht-muskuloskelettale Manifestationen im Zusammenhang mit PsA berücksichtigt werden sollten. „Hier gibt es einen bemerkenswerten Perspektivwechsel“, sagte Gossec Medizinische Nachrichten von Medscape. Eine klinisch relevante Hautbeteiligung sollte den Einsatz von IL-17A- oder IL-17A/F- oder IL-23- oder IL-12/23-Inhibitoren veranlassen, während Uveitis mit Inhibitoren des Tumornekrosefaktors (TNF) behandelt werden sollte.
Im Falle einer entzündlichen Darmerkrankung rät EULAR zur Verwendung von Anti-TNF-Mitteln, IL-12/23- oder IL-23-Inhibitoren oder einem JAK-Inhibitor. Die empfohlene Vorgehensweise innerhalb jeder Behandlungskategorie ist nicht nach Präferenz geordnet, EULAR betont jedoch, wie wichtig es ist, den Empfehlungen der EMA zu folgen und die Sicherheit zu berücksichtigen.
Systemische Glukokortikoide entfernt
Bestimmte Medikamente wurden aus den Empfehlungen gestrichen, was den verstärkten Fokus auf die Behandlungssicherheit widerspiegelt. Der Einsatz systemischer Glukokortikoide als Begleittherapie wird nicht mehr empfohlen. „Wir hatten immer Vorbehalte gegen ihren Einsatz, und jetzt haben wir sie beseitigt. Wir sind uns bewusst, dass sie immer noch eingesetzt werden und beispielsweise 30 % der Patienten in Deutschland niedrige Dosen von Glukokortikoiden erhalten. Allerdings ist die langfristige Wirksamkeit/ „Das Sicherheitsgleichgewicht von Glukokortikoiden ist bei jeder Krankheit ungünstig, insbesondere bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und mehreren Komorbiditäten“, erklärte Gossec.
NSAIDs und lokale Glukokortikoide sind heute auf bestimmte Patientengruppen beschränkt, nämlich auf diejenigen, die von Oligoarthritis ohne schlechte Prognosefaktoren, einer Enthesealerkrankung oder einer vorherrschenden axialen Erkrankung betroffen sind. Ihre Anwendung sollte kurzfristig erfolgen, in der Regel nicht länger als 4 Wochen. Polyarthritis oder Oligoarthritis mit schlechten Prognosefaktoren sollten stattdessen direkt mit csDMARDs behandelt werden.
Für periphere Arthritis wird keine spezifische biologische Behandlungsverordnung empfohlen
In Bezug auf Patienten mit peripherer Arthritis haben aktuelle Wirksamkeitsdaten dazu geführt, dass EULAR davon absieht, eine bestimmte Präferenzreihenfolge für die Verwendung von bDMARDs zu empfehlen, die TNF-Inhibitoren und Medikamente umfassen, die auf die IL-17- und IL-12/23-Signalwege abzielen. „Uns fehlen die Daten, um eine Präferenzreihenfolge bei Patienten mit peripherer Arthritis vorschlagen zu können. Verschiedene Klassen von Molekülen zeigen Wirksamkeit bei Gelenkentzündungen, was im Allgemeinen zu einer Ansprechrate von 50 % und ähnlichen Gesamteffekten führt“, sagte Gossec und verwies auf die direkten Vergleiche Studien zwischen Biologika, die sehr vergleichbare Ergebnisse lieferten, wie etwa die EXCEED-Studie oder die SPIRIT-H2H-Studie.
Die aktualisierten Empfehlungen berücksichtigen nun zwei IL-23p19-Inhibitoren, Guselkumab (Tremfya) und Risankizumab (Skyrizi), den JAK-Inhibitor Upadacitinib (Rinvoq) und das erst kürzlich von der EMA zugelassene Bimekizumab (Bimzelx), einen IL-17A/F-Doppelinhibitor.
Die Empfehlung für Patienten mit Mono- oder Oligoarthritis und schlechten Prognosefaktoren stimmt nun mit den vorherigen Empfehlungen für Polyarthritis überein: Ein csDMARD sollte umgehend eingeleitet werden, wobei Methotrexat bevorzugt wird, wenn eine signifikante Hautbeteiligung vorliegt. Neue Daten deuten darauf hin, dass Methotrexat bei Enthesitis von Nutzen sein könnte und bei etwa 30 % der Patienten zu einer Besserung führt. Bei der Prüfung von Behandlungsoptionen können aus Sicherheitsgründen auch JAK-Inhibitoren in Betracht gezogen werden.
Bei klinisch relevanter axialer Erkrankung und unzureichendem Ansprechen auf NSAIDs kann eine Therapie mit einem IL-17A-Inhibitor, einem TNF-Inhibitor, einem IL-17A/F-Inhibitor oder einem JAK-Inhibitor in Betracht gezogen werden. Dieser Ansatz steht nun im Einklang mit der neuesten Empfehlung zur axialen Spondyloarthritis von EULAR und der Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS).
Welche Krankheitsmanifestation sollte zuerst behandelt werden?
Während der Diskussion erkundigte sich die Vorsitzende Uta Kiltz, Rheumatologin am Rheumazentrum Ruhrgebiet, Herne, Deutschland, und klinische Dozentin an der Ruhr-Universität Bochum, nach der Identifizierung der primären Manifestation, die als Leitfaden für das weitere Vorgehen dienen soll.
„Psoriasis-Arthritis ist sehr heterogen und die Bestimmung der vorherrschenden Manifestation ist manchmal eine Herausforderung“, sagte Gossec. „Wir glauben jedoch, dass bei Behandlungsentscheidungen eine bestimmte Präferenzordnung notwendig ist. Beginnend mit peripherer Arthritis, die zu strukturellen Schäden führen kann, ist eine Behandlungsauswahl auf der Grundlage dieses Aspekts möglich. Liegt keine periphere Arthritis vor, sollte die Aufmerksamkeit auf eine axiale Erkrankung gerichtet werden, um sicherzustellen, dass eine tatsächliche Entzündung vorliegt und nicht nur axiale Schmerzen, da aufgrund des Alters des Patienten axiale Schmerzen mechanischen Ursprungs auftreten können.“
David Liew, MBBS, PhD, beratender Rheumatologe und klinischer Pharmakologe bei Austin Health in Melbourne, Australien, kommentierte die Aktualisierung Medizinische Nachrichten von Medscape: „Wir haben das Glück, über eine breite Palette gezielter Therapieoptionen für Psoriasis-Arthritis zu verfügen, und diese Leitlinien spiegeln diese Fülle an Möglichkeiten wider. Sie betonen, wie wichtig es ist, Therapien auf der Grundlage spezifischer Krankheitsmanifestationen auszuwählen und die Behandlung auf die einzigartige Art der Psoriasis-Arthritis jedes Patienten zuzuschneiden.“ . Es ist erwähnenswert, dass einige Änderungen in diesen Richtlinien durch regulatorische Änderungen im Anschluss an die ORAL-Überwachung beeinflusst wurden. In einer Zeit der zahlreichen Optionen können wir es uns leisten, manchmal wählerisch zu sein.“
In Bezug auf Sicherheitsbedenken und JAK-Inhibitoren fügte Liew hinzu: „Es ist nicht überraschend, dass diese Leitlinien bestimmte Einschränkungen für den Einsatz von JAK-Inhibitoren vorsehen, insbesondere bei Psoriasis-Arthritis, wo andere Therapien deutliche Vorteile bieten. Bis hochwertige Beweise überzeugend davon abweichen.“ Da es sich um einen Klasseneffekt handelt, können wir davon ausgehen, dass es in vielen weiteren Leitlinien ähnliche Bestimmungen geben wird.“
Viele der Verfasser der Empfehlungen berichten von finanziellen Beziehungen zu einem oder mehreren Pharmaunternehmen. Dazu gehören AbbVie, Amgen, Biogen, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Celgene, Celltrion, Chugai, Galapagos, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Leo, Lilly, Medac, Merck, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Pfizer, R-Pharma , Regeneron, Roche, Sandoz, Sanofi, Takeda, UCB und Viatris.
EULAR finanzierte die Entwicklung der Empfehlungen.
Jahrestagung 2023 der European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR): Keine Zusammenfassung verfügbar. Präsentiert am 3. Juni 2023.
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