Entwicklung von T-Zellen zur breiten Bekämpfung von Krebs – –

Forscher des Massey Cancer Center der Virginia Commonwealth University zeigen durch T-Zell-Engineering, dass es möglich ist, das Tumorwachstum bei einer Vielzahl von Krebsarten zu stoppen und die Ausbreitung von Krebs auf andere Gewebe zu unterdrücken. Diese Forschung wird in der morgigen Printausgabe von veröffentlicht Krebsforschung.

Das Papier baut auf jahrzehntelanger Forschung des Co-Senior-Autors der Studie, Paul B. Fisher, M.Ph., Ph.D., Mitglied von Masseys Krebsbiologie-Forschungsprogramm, auf, der ein Protein namens IL-24 entdeckte, das eine Vielzahl von Arten angreift Krebs auf verschiedene Arten.

In dieser neuesten Studie hat sich Fisher mit seinem Kollegen Xiang-Yang (Shawn) Wang, Ph.D., der das Forschungsprogramm für Entwicklungstherapeutika bei Massey leitet, zusammengetan, um das Gen für IL-24 zu liefern, das als MDA bezeichnet wird -7 zu soliden Tumoren unter Verwendung von T-Zellen.

“Ich denke, das Schöne an dem, woran wir beteiligt waren, ist, dass es den Umfang der Immuntherapie erweitert”, sagte Fisher, Professor und Vorsitzender der Abteilung für Human- und Molekulargenetik an der VCU School of Medicine, Direktor des VCU Institute of Molecular Medicine (VIMM) und Thelma Newmeyer Corman Stiftungslehrstuhl für Onkologieforschung. “Unser Ansatz ist weniger abhängig von Krebszellen, die etwas Spezifisches für das Ziel exprimieren.”

Schließlich ist dies nicht das erste Mal, dass T-Zellen für die Krebsimmuntherapie entwickelt wurden. Die von der FDA zugelassene Zelltherapie mit chimären Antigenrezeptoren T (CAR-T), mit der Krebszellen zerstört werden sollen, die bestimmte Oberflächenmoleküle exprimieren, hat enorme Erfolge bei der Behandlung fortgeschrittener Krebserkrankungen des Blut- und Lymphsystems gezeigt.

CAR-T hat jedoch bei soliden Tumoren wie Prostatakrebs oder Melanom nur begrenzte Fortschritte erzielt, da die Zellen, aus denen diese Tumoren bestehen, nicht alle gleich sind, was die manipulierten T-Zellen daran hindert, sie zu erkennen und anzugreifen.

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Wang und Fisher bewaffneten T-Zellen mit MDA-7 / IL-24, um Krebs im weiteren Sinne zu bekämpfen.

“Das Engineering von T-Zellen zur Produktion von MDA-7 / IL-24 ermöglicht das Abtöten von Krebszellen unabhängig von ihrer Expression von Zielmolekülen. Dies wird dazu beitragen, zu verhindern, dass Krebszellen einem Immunangriff entkommen”, sagte Wang, der auch Professor für Mensch und Molekül ist Genetik an der VCU, stellvertretender Direktor für Immunologie im VIMM und Inhaber der Distinguished Professorship von Harry und Judy Wason bei Massey.

Auf subzellulärer Ebene bindet MDA-7 / IL-24 an Rezeptoren auf der Oberfläche von Zellen und weist sie an, weitere Kopien des MDA-7 / IL-24-Proteins herzustellen und freizugeben. Wenn die Zelle normal ist, wird das Protein einfach ausgeschieden und es tritt keine Schädigung auf. Wenn die Zelle jedoch krebsartig ist, verursacht MDA-7 / IL-24 Schäden durch oxidativen Stress und letztendlich Zelltod, nicht nur innerhalb des Primärtumors, sondern auch zwischen seinen Fernmetastasen – der Todesursache bei 90% der Patienten.

Infolge dieses Prozesses erzeugt das Immunsystem Gedächtnis-T-Zellen, die den Tumor theoretisch abtöten können, falls er jemals zurückkommt. Auf der gesamten Tumorebene blockiert IL-24 auch die Bildung von Blutgefäßen und hungert Tumoren der Nährstoffe, die so dringend benötigt werden, um ihr unkontrolliertes Wachstum aufrechtzuerhalten.

Bei Mäusen mit Prostatakrebs, Melanom oder anderen Krebsmetastasen verlangsamten oder stoppten MDA-7 / IL-24-exprimierende T-Zellen das Fortschreiten des Krebses besser als unmodifizierte T-Zellen.

Die Forscher entdeckten auch, dass die Bewaffnung von T-Zellen mit MDA-7 / IL-24 es ihnen ermöglichte, besser zu überleben und sich in der Tumormikroumgebung zu vermehren – dem Raum direkt um die Krebsmasse.

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“Die Tumorstelle ist oft sehr immunfeindlich”, sagte Wang. “Wir haben herausgefunden, dass MDA-7 / IL-24 T-Zellen helfen kann, sich zu vermehren und Krebszellen zu übertreffen.”

In der Klinik würde dieser Ansatz beinhalten, die eigenen T-Zellen des Patienten aus Tumorproben zu extrahieren, sie gentechnisch so zu manipulieren, dass sie MDA-7 / IL-24 exprimieren, Millionen Kopien der Zellen im Labor zu züchten und sie schließlich wieder in den Patienten zu transplantieren. Mit bundesweit vorgeschriebenen Fertigungsstandards ist das Verfahren im Allgemeinen sicher und minimal invasiv. CAR-T-Zellen könnten auch so konstruiert werden, dass sie MDA-7 / IL-24 exprimieren.

Um am effektivsten zu sein, würden MDA-7 / IL-24-T-Zellen wahrscheinlich in Verbindung mit anderen Therapien verwendet.

Obwohl es nie einfach ist, eine Technologie von der Bank ans Bett zu bringen, ist Fisher optimistisch, dass ein Großteil der Grundlagen bereits gelegt wurde.

Für mehrere Krebsarten laufen bereits klinische Studien mit verschiedenen Methoden zur Abgabe von IL-24. Eine Phase-1-Studie mit einem Adenovirus – ähnlich der Erkältung – zur Abgabe von MDA-7 / IL24 an den Tumor zeigte eine Wirksamkeit von etwa 44% gegen mehrere Krebsarten und erwies sich im Allgemeinen als nicht toxisch.

“Ich denke, wir haben einen Vorsprung und eine Lauframpe, die wirklich beschleunigt werden könnte”, sagte Fisher.

Gemeinsam haben Wang und Fisher kürzlich einen Zuschuss vom National Cancer Institute erhalten, um ihre Technologie für die Behandlung von soliden Tumoren und Krebsmetastasen im Vorgriff auf zukünftige Studien am Menschen zu optimieren.

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