Eine Knochenmarktransplantation kann zur Behandlung bösartiger Blutzellkrebsarten und manchmal auch zur Heilung bestimmter nicht bösartiger Blutzellerkrankungen eingesetzt werden. aber finden o Knochenmarkszellen von geeigneten Spendern erzeugen und den Körper auf den Empfang dieser Spende vorbereiten bleiben herausfordernde Hindernisse zur Therapie.
Jetzt hat sich ein US-Team entwickelt eine Strategie zur Bereitstellung von mRNA direkt in Stammzellen im Knochenmark, wo es genetische Defekte bearbeiten und dabei helfen kann, das Knochenmark wieder mit gesunden Blutzellen zu besiedeln. Die Technik kann auch verwendet werden, um die Knochenmarknische von hämatopoetischen Stammzellen zu befreien und so neue Stammzellen vorzubereiten.
In einem neuen Schritt in der Entwicklung genetischer Medikamente haben Forscher des Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) und der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania (USA) ein Proof-of-Concept-Modell für die Verabreichung genetischer Medikamente entwickelt. Bearbeitungswerkzeuge zur Behandlung von Bluterkrankungen, mit denen erkrankte Blutzellen direkt im Körper verändert werden können. Wenn dieser Ansatz in die klinische Praxis umgesetzt wird, könnte er den Zugang zu Gentherapien für Blutkrankheiten verbessern und deren Kosten senken, von denen viele Patienten derzeit eine Chemotherapie und eine Stammzelltransplantation erfordern. Die Ergebnisse werden in der Fachzeitschrift «Science» veröffentlicht.
„Zur Behandlung hämatologischer Erkrankungen wie z Sichelzellenanämie und Beta-Thalassämie „Bei der Gentherapie müssen sich Patienten Konditionierungsbehandlungen wie einer Chemotherapie unterziehen, um Platz für die neuen, korrigierten Blutzellen zu schaffen, was teuer und mit Risiken verbunden ist“, sagt Stefano Rivella, Co-Erstautor der Studie.
Die Forscher demonstrierten die Technik am Knochenmark lebender Mäuse und an menschlichen hämatopoetischen Stammzellen, die von vier Patienten mit Sichelzellenanämie entnommen wurden. Im Mithilfe menschlicher Proben konnte der genetische Defekt der Sichelzellanämie korrigiert werdenwas dazu führt, dass Sichelzellen nahezu fehlen.
Zusammengenommen bieten die Ergebnisse a möglicher Weg zur Genbearbeitung von Knochenmarkszellen, ohne dass die üblichen Transplantationsprozesse wie die Suche nach einem geeigneten Knochenmarkspender oder die Umgestaltung der eigenen Zellen des Patienten außerhalb des Körpers vor der Retransplantation erforderlich sind und ohne dass dies erforderlich ist toxische Chemotherapie oder Bestrahlung zur Vorbereitung der Knochenmarknische vor der Transplantation.
„Die gezielte Verabreichung mRNA-kodierter Therapien an bestimmte Gewebe und Zelltypen wird einen großen Einfluss darauf haben, wie Krankheiten in Zukunft mit Nukleinsäuren behandelt werden“, sagt Hauptautorin Hamideh Parhiz. „In unserer Studie stellen wir ein zellspezifisches Lipid-Nanopartikel bereit, das therapeutische/Publisher-mRNA als Plattformtechnologie einkapselt, die für die zelluläre Neuprogrammierung in vivo bei vielen Krankheiten verwendet werden kann, die eine präzise gezielte Gentherapiemodalität erfordern“, fügt er hinzu.
Eine mRNA-kodierte gezielte genomische Bearbeitungsmethode könnte zu kontrollierter Expression, hoher Bearbeitungseffizienz und genomischer Modifikation in vivo führen
Die Arbeit hat die gezielte Plattform mit Fortschritten bei mRNA-Therapien und RNA-basierten genomischen Bearbeitungstools kombiniert, um eine neue Möglichkeit zur Kontrolle des Schicksals hämatopoetischer Stammzellen und zur Korrektur genetischer Defekte bereitzustellen. Eine mRNA-kodierte gezielte genomische Bearbeitungsmethode könnte im Vergleich zu derzeit verfügbaren Technologien zu einer kontrollierten Expression, einer hohen Bearbeitungseffizienz und möglicherweise sichereren in vivo-Genommodifikation führen.
Las hämatopoetische Stammzellen (HSCs) Sie befinden sich im Knochenmark, wo sie sich im Laufe des Lebens teilen, um alle Zellen des Blutes und des Immunsystems zu produzieren. Bei Patienten mit nicht bösartigen Blutbildungsstörungen wie Sichelzellenanämie und Immundefizienzerkrankungen funktionieren diese Blutzellen nicht richtig, weil sie eine genetische Mutation tragen.
Für diese Patienten gibt es derzeit zwei potenziell kurative Behandlungswege, beide mit einer Knochenmarkstransplantation: eine Stammzelltransplantation mit HSC von einem gesunden Spender oder eine Gentherapie, bei der die eigenen HSC des Patienten außerhalb des Körpers verändert und erneut transplantiert werden (oft als „Stammzelltransplantation“ bezeichnet). als Ex-vivo-Gentherapie).
Der erste Ansatz birgt das Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit, da die HSCs von einem Spender stammen und beide Prozesse eine Konditionierungskur mit Chemotherapie oder Bestrahlung beinhalten, um die erkrankten HSCs aus dem Patienten zu entfernen und ihn auf die Aufnahme der neuen Zellen vorzubereiten. Diese Konditionierungsverfahren bringt erhebliche toxische Nebenwirkungen mit sichwas die Notwendigkeit unterstreicht, weniger toxische Ansätze zu untersuchen.
Der Befund könnte eine Plattform bieten, die, wenn sie richtig abgestimmt ist, viele verschiedene Störungen einzelner Gene korrigieren kann.
Eine Option, die die oben genannten Methoden überflüssig machen würde, wäre die In-vivo-Genbearbeitung, bei der Genbearbeitungswerkzeuge werden dem Patienten direkt injizierte, sodass HSCs bearbeitet und korrigiert werden können, ohne dass Konditionierungsschemata erforderlich sind.
Das neue Gen-Editing-System besteht aus mRNA in einer Lipid-Nanokapsel, ähnlich der Technologie, die in SARS-CoV-2-mRNA-Impfstoffen verwendet wird, und enthält einen Antikörper, der die Nanokapseln gezielt auf hämatopoetische Stammzellen ausrichtet.
Bei den Covid-19-Impfstoffen zielte das LNP-mRNA-Konstrukt jedoch nicht auf bestimmte Zellen oder Organe im Körper ab. Da die Forscher gezielt auf hämatopoetische Stammzellen abzielen wollten, befestigten sie an der Oberfläche ihrer experimentellen LNPs Antikörper, die CD117 erkannten, einen Rezeptor auf der Oberfläche hämatopoetischer Stammzellen. Dann haben sie sich beworben Drei Methoden, um die Wirksamkeit Ihres zu überprüfen Formulierung CD117/LNP.
„Diese Erkenntnisse könnten das verändern Gentherapienicht nur durch das Zulassen von Änderungen in vivo spezifischer Gene eines Zelltyps mit minimalem Risiko, der bisher unmögliche Manipulationen der Blutstammzellphysiologie ermöglicht, aber auch eine Plattform bietet, die bei richtiger Abstimmung viele verschiedene Einzelgenstörungen korrigieren kann“, sagt Laura Breda vom Children’s Hospital of Philadelphia. „Diese neuartigen Verabreichungssysteme könnten dazu beitragen, das Versprechen jahrzehntelanger konzertierter biomedizinischer und genetischer Forschung in die Ablation einer Vielzahl menschlicher Krankheiten umzusetzen.“
In einem Kommentar zum Artikel warnen Samuele Ferrari und Luigi Naldini jedoch, dass es „ein langer und beschwerlicher Weg“ sein könnte.
