Eine „schändliche Entscheidung“: Forscher verurteilen die FDA für die Zulassung des Alzheimer-Medikaments

Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat am Montag das Antikörper-Medikament Aduhelm (generischer Name Aducanumab) zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zugelassen. Aduhelm ist das erste neue Alzheimer-Medikament, das seit 2003 von der FDA zugelassen wurde. Es ist auch das erste Medikament, das auf eine theoretische Ursache der irreversiblen neurodegenerativen Erkrankung abzielt – Klumpen von Beta-Amyloid-Peptiden, die sich im Gehirn von Alzheimer-Patienten ansammeln – anstatt nur zu behandeln just die Symptome der Krankheit.

Die Zulassung ist ohne Zweifel ein Meilenstein. Es könnte Millionen von Patienten Hoffnung geben, die derzeit nur wenige Optionen haben. Und angesichts dieser begrenzten Optionen wird es seinem Entwickler Biogen, der den Listenpreis für Aduhelm bereits für ein Jahr auf 56.000 US-Dollar festgelegt hat, sicherlich einen großen Geldverdiener bieten. Analysten schätzen, dass das Medikament allein in den USA einen Umsatz von 5 bis 6 Milliarden US-Dollar pro Jahr einbringen wird.

Aber die Zulassung der FDA ist alles andere als eine gefeierte Entscheidung und das Medikament ist noch lange kein klarer Erfolg. Seit der gestrigen Zulassung durch die FDA haben Forscher und Pharma-Beobachter die Entscheidung der Behörde als „schändlich“, „einen schwerwiegenden Fehler“ und einen „gefährlichen Präzedenzfall“ bezeichnet, der am Ende „das Vertrauen in die Behörde als Ganzes untergraben“ wird.

Gestörte Daten

Kritiker der Entscheidung weisen darauf hin, dass Aduhelm nur wenige Daten hat, die darauf hindeuten, dass es bei der Behandlung von Alzheimer wirksam ist und ein hohes Risiko für schmerzhafte Hirnschwellungen besteht. Tatsächlich fiel Aduhelm 2019 zunächst aus zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien durch. Eine frühe Analyse nannte das Medikament „sinnlos“ und Biogen beendete die Studien vorzeitig.

Aber später im selben Jahr belebte Biogen das Medikament schockierenderweise wieder und sagte, dass Restdaten aus einer der Studien einen bescheidenen, statistisch signifikanten Nutzen zeigten. Laut Biogen zeigten spätere Analysen, dass Menschen, die eine hohe Dosis des Medikaments erhielten (was die von der FDA am Montag genehmigte Dosierung war), über 78 Wochen eine geringfügige Verringerung der Beta-Amyloid-Plaques verzeichneten. Und die Teilnehmer einer der Studien sahen eine kleine Verbesserung bei einem kognitiven Test. Die Teilnehmer der anderen Studie sahen jedoch immer noch keinen Nutzen. Inzwischen entwickelten etwa 40 Prozent der Menschen, die die zugelassene Dosierung erhielten, eine Hirnschwellung.

Und damit reichte Biogen die Daten zur Überprüfung bei der FDA ein – was schlecht lief.

Grobe Bewertung

Eine statistische Auswertung durch FDA-Rezensenten (Seite 247) entkräftete die Analyse von Biogen gründlich und kam zu dem Schluss, dass „es keine zwingenden substanziellen Beweise für einen Behandlungseffekt oder eine Verlangsamung der Krankheit gibt“ und „eine weitere Studie erforderlich ist, um die positive Studie und die negative Studie zu bestätigen oder abzulehnen“.

Ebenso lehnte im November 2020 ein unabhängiger Beratungsausschuss der FDA das Medikament und die Daten von Biogen rundweg ab. Zehn der elf Ausschussmitglieder stimmten mit „Nein“ zu der Frage, ob es „angemessen“ sei, die begrenzten Daten, die Biogen gesammelt hat, als „primären Beweis für die Wirksamkeit von Aducanumab zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit“ zu betrachten. Das elfte Mitglied stimmte für „unsicher“.

Ein Mitglied des Ausschusses ohne Stimmrecht bemerkte später die „Inkongruenz“ von Biogens rosiger Einstellung zu dem Medikament und den tatsächlichen Daten dahinter. „Für mich fühlt es sich einfach so an, als ob Audio und Video im Fernsehen nicht synchron sind, und es gibt buchstäblich ein Dutzend rote Fäden, die Bedenken hinsichtlich der Konsistenz der Beweise andeuten – ein Dutzend“, Mitglied Caleb Alexander, Professor für Epidemiologie und Medizin an der Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, sagte bei dem Treffen. “Für jeden Punkt, den Sie finden können, der Unterstützung vorschlägt, gibt es einen oder zwei weitere Punkte, die Bedenken aufwerfen.”

Dennoch genehmigte die FDA das Medikament am Montag basierend auf denselben Daten. Die Agentur begründete die Entscheidung damit, dass sie Aduhelm nicht aufgrund der Wirksamkeit genehmigt habe, sondern eher eines “Ersatzendpunkts”, der in diesem Fall das Potenzial des Medikaments war, die Beta-Amyloid-Klumpen zu entfernen – dies kann dies sein oder nicht Grundursache der Krankheit.

In einem Posting, in dem die Entscheidung der Agentur erläutert wird, schrieb Patrizia Cavazzoni, Direktorin des Zentrums für Arzneimittelbewertung und -forschung der FDA:

Letztendlich haben wir uns für den Accelerated Approval-Pfad entschieden – einen Pfad, der Patienten mit schweren Erkrankungen einen früheren Zugang zu potenziell wertvollen Therapien ermöglichen soll, wenn ein ungedeckter Bedarf besteht und ein klinischer Nutzen trotz einiger Restunsicherheiten in Bezug auf diesen Nutzen erwartet wird… [T]Die Behandlung mit Aduhelm hat in allen Studien eindeutig gezeigt, dass sie die Amyloid-beta-Plaques erheblich reduziert. Diese Reduktion der Plaques führt mit einiger Wahrscheinlichkeit zu einem klinischen Nutzen. Nachdem der Beratungsausschuss sein Feedback abgegeben hatte, wurden unsere Prüfung und Beratungen fortgesetzt, und wir entschieden, dass die im Aduhelm-Antrag vorgelegten Nachweise dem Standard für eine beschleunigte Zulassung entsprachen.

Gefährliche Entscheidung

Die Entscheidung verblüffte und entsetzte externe Forscher.

“Dies schafft einen gefährlichen Präzedenzfall für zukünftige Medikamente im Kampf gegen Alzheimer und andere komplexe Krankheiten”, sagte Mark Dallas, Neurowissenschaftler an der University of Reading, in einer Erklärung. „In vielerlei Hinsicht geben die durchgeführten klinischen Studien kein klares Bild davon, dass dieses Medikament für Menschen mit Demenz von greifbarem Nutzen sein wird.“

Robert Howard, Psychiatrie-Professor am University College London, wiederholte diesen Punkt und sagte: „Als Demenz-Kliniker und Forscher mit persönlicher Familienerfahrung mit der Alzheimer-Krankheit möchte ich ebenso wie jeder andere wirksame Demenzbehandlungen sehen. Ich halte die Zulassung von Aducanumab für einen schwerwiegenden Fehler, der sich nur negativ auf Patienten und ihre Familien auswirken wird und die jahrzehntelange Suche nach sinnvollen Demenzbehandlungen zum Scheitern bringen könnte.“

Beobachter der Pharmaindustrie machten sich unterdessen Sorgen, dass die Zulassung der FDA einen beunruhigenden Präzedenzfall schaffen wird, in dem die Notwendigkeit einer wirksamen Behandlung die Notwendigkeit übertrumpft, festzustellen, ob ein Medikament tatsächlich wirksam ist.

Der bekannte Pharmaindustrie-Veteran und Blogger Derek Lowe hielt sich nicht zurück und nannte die Entscheidung der FDA „schändlich“. Er stellte sich ein Szenario vor, in dem andere Arzneimittelhersteller eine Zulassung beantragen könnten, wenn nur wenige Wirksamkeitsdaten vorliegen, was zu einem Markt für zugelassene Arzneimittel führt, die eine ähnliche Erfolgsbilanz wie die Nahrungsergänzungsmittelindustrie aufweisen.

„Ich denke, dies ist eine der schlechtesten FDA-Entscheidungen, die ich je gesehen habe, denn – wie der Beratungsausschuss, der den Antrag überprüft hat, und wie die Statistiker der FDA – glaube ich nicht, dass Biogen wirklich Wirksamkeit gezeigt hat“, schrieb Lowe.

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