Ein Team unter der Leitung von Forschern der Weill Cornell Medicine und des Children’s National Hospital hat ein einzigartiges präklinisches Modell entwickelt, das die Untersuchung einer langfristigen HIV-Infektion und die Erprobung neuer Therapien zur Heilung der Krankheit ermöglicht.
Gewöhnliche Mäuse können nicht mit HIV infiziert werden, daher haben frühere HIV-Mausmodelle Mäuse verwendet, die menschliche Stammzellen oder CD4-T-Zellen tragen, eine Art Immunzelle, die mit HIV infiziert werden kann. Diese Modelle sind jedoch in der Regel nur begrenzt einsetzbar, da die menschlichen Zellen das Gewebe ihrer Mauswirte bald als “fremd” wahrnehmen und angreifen – was die Mäuse schwer krank macht.
Im Gegensatz dazu ist das neue Mausmodell, das in einem Artikel in der Journal of Experimental Medicine vermeidet dieses Problem am 14. Mai, indem eine Untergruppe menschlicher CD4-Zellen verwendet wird, die die Zellen, die Mausgewebe angreifen würden, größtenteils ausschließt. Die Forscher zeigten, dass die Mäuse die Dynamik einer langfristigen HIV-Infektion, einschließlich der Reaktion des Virus auf experimentelle Therapien, sinnvoll modellieren können.
“Wir erwarten, dass dies ein wertvolles und weit verbreitetes Instrument ist, um die Grundlagen der HIV-Infektion zu studieren und die Entwicklung besserer Therapien zu beschleunigen”, sagte Co-Erstautor Dr. Chase McCann. Während der Studie war Dr. McCann Student der Weill Cornell Graduate School im Labor des leitenden Autors Dr. Brad Jones, außerordentlicher Professor für Immunologie in der Medizin in der Abteilung für Infektionskrankheiten bei Weill Cornell Medicine. Dr. McCann, der in Weill Cornell von einem TL1-Ausbildungspreis des Clinical and Translational Science Center (CTSC) unterstützt wurde, ist jetzt Leiter des Zelltherapielabors im Zentrum für Krebs- und Immunologieforschung des Children’s National Hospital in Washington, DC. Die anderen Ko-Erstautoren der Studie sind Dr. Christiaan van Dorp vom Los Alamos National Laboratory und Dr. Ali Danesh, ein leitender wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Medizin bei Weill Cornell Medicine.
Die Erfindung des neuen Mausmodells ist Teil einer breiteren Anstrengung, Zelltherapien gegen HIV-Infektionen zu entwickeln und zu testen. Zelltherapien, wie die, bei denen die vom Patienten selbst entwickelten T-Zellen verwendet werden, werden in der Krebsbehandlung immer häufiger eingesetzt und haben einige bemerkenswerte Ergebnisse erzielt. Viele Forscher hoffen, dass eine ähnliche Strategie gegen HIV wirken und möglicherweise heilend wirken kann. Das Fehlen guter Mausmodelle hat jedoch die Entwicklung solcher Therapien behindert.
Drs. Jones und McCann und ihre Kollegen zeigten in der Studie, dass das in früheren Mausmodellen festgestellte Problem des Zellangriffs-Wirts hauptsächlich auf sogenannte “naive” CD4-Zellen zurückzuführen ist. Dies sind CD4-Zellen, die noch keinen Zielen ausgesetzt waren und anscheinend eine Population von Zellen enthalten, die verschiedene Mausproteine angreifen können. Wenn die Forscher naive CD4-Zellen ausschlossen und stattdessen nur “Gedächtnis” -CD4-Zellen verwendeten, die nach Exposition gegenüber einem bestimmten Pathogen als Sentinels gegen Infektionen im Blut zirkulieren, überlebten die Zellen in den Mäusen unbegrenzt, ohne ihre Wirte ernsthaft zu schädigen.
Die Forscher beobachteten, dass die menschlichen CD4-Zellen auch durch HIV infiziert und getötet oder durch Standard-Anti-HIV-Medikamente geschützt werden könnten, im Wesentlichen auf die gleiche Weise wie beim Menschen. So zeigten sie, dass die Mäuse, die sie als “von Teilnehmern stammende Xenotransplantat” – oder PDX-Mäuse bezeichneten, als praktikables Modell für eine langfristige HIV-Infektion dienten. Dieser Begriff ähnelt den “vom Patienten abgeleiteten Xenotransplantat” -PDX-Modellen, die zur Untersuchung von Krebstherapien verwendet werden, während die Beiträge von Menschen mit HIV als aktive Teilnehmer an der Forschung anerkannt werden.
Schließlich verwendeten die Forscher das neue Modell, um eine prospektive neue T-Zell-basierte Therapie zu untersuchen, die derjenigen sehr ähnlich ist, die derzeit gegen Krebs getestet wird. Sie setzten Gedächtnis-CD4-T-Zellen von einem menschlichen Spender in die Mäuse ein, um eine HIV-Infektion zu ermöglichen, und behandelten die Mäuse dann, nachdem eine Infektion festgestellt worden war, mit einer weiteren Infusion von menschlichen T-Zellen, wobei es sich um T-Zellen vom CD8-Typ handelte, die auch als “Killer-T” bezeichnet werden Zellen.”
Die Killer-T-Zellen stammten von demselben menschlichen Spender und konnten eine anfällige Struktur für HIV erkennen – so dass sie das Virus überall dort angriffen, wo sie es in den Mäusen fanden. Um die Wirksamkeit der Killer-T-Zellen zu steigern, haben die Forscher sie mit einem T-Zell-stimulierenden Protein namens IL-15 aufgeladen.
Die Behandlung unterdrückte HIV bei den Mäusen stark. Und obwohl sich das Virus, wie in menschlichen Fällen häufig beobachtet, letztendlich so entwickelte, dass es der Erkennung durch die Killer-T-Zellen entging, ermöglichte die einfache Verwendung des Mausmodells den Forschern, diese Langzeitinfektions- und Virusfluchtdynamik im Detail zu überwachen und zu untersuchen.
“Ich denke, dass die Hauptwirkung dieses Modells darin bestehen wird, die Entwicklung von T-Zell-basierten Therapien zu beschleunigen, mit denen dieses Problem der Virusflucht überwunden werden kann”, sagte Dr. Jones.
Er und sein Labor untersuchen solche Therapien weiterhin unter Verwendung des neuen Mausmodells mit manipulierten T-Zellen aus Dr. McCanns Labor und anderen.
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