Wls Gertrude Stein den berühmten Witz ausführte, dass „wir innerlich immer gleich alt sind“, bezog sie sich sicherlich nicht auf das Konglomerat von Zellen, die sorgfältig zu Geweben organisiert sind und einen menschlichen Körper bilden. Wir alle verstehen, dass trotz unserer besten Bemühungen, die Jugend zu bewahren, unsere materiellen Körper unweigerlich altern und uns im Stich lassen. Zu verstehen, ob alle Zellen unseres Körpers gleich schnell altern, ist in der Biologie jedoch keine triviale Frage. Einige unserer Gewebe sind langlebig und degenerieren langsam, wie die weichen Schwammgewebe, aus denen das Gehirn besteht, während andere, wie rote Blutkörperchen, eine viel kürzere Lebensdauer haben. Es ist seit langem ein zentraler Lehrsatz der Biologie, dass das Altern aus der zufälligen Anhäufung von Schäden an bestimmten Zellen im Laufe der Zeit resultiert.
Aber in den letzten zehn Jahren verfeinerte Steve Horvath als Professor für Humangenetik und Biostatistik an der University of California, Los Angeles, die These, dass die Alterung in jedem Gewebe durch eine einzige mathematische Formel vorhergesagt werden kann. In einer Arbeit aus dem Jahr 2022 identifizierte Horvath zusammen mit einer internationalen Gruppe von Wissenschaftlern diese Formel in 185 Säugetierarten.1 „Ich finde es unglaublich, dass das überhaupt möglich ist“, sagte mir Horvath. „Aber eine Formel kann das Alter in allen Arten und allen Geweben messen.“
Die Formel impliziert, dass es eine universelle Uhr für das Altern gibt. Im Laufe der Jahre steigt das Sterblichkeitsrisiko. Gewebe degenerieren durch angesammelten Verschleiß in Form von molekularen Schäden, während das Alterungsprogramm die Reserven des Körpers an jungen Stammzellen erschöpft, um sie zu ersetzen. Manche sehen darin eine Evolution, eine grausame Geliebte, die uns zum Sterben programmiert hat. Aber für Horvath ist das Altern unbeabsichtigt. „Ich will nicht sagen, dass die Evolution ein Programm ausgewählt hat, das uns sterben lässt. Ich denke, es ist nur so, dass Mutter Natur nie dagegen selektiert hat“, sagt er.
Wenn die Alterung ein Codierungsfehler im System ist, kann er behoben werden?
Wenn Sie Empathie für Dorian Grey haben, den berüchtigten Protagonisten von Oscar Wilde, der seine Seele eingetauscht hat, um nicht „alt und schrecklich und schrecklich zu werden“, werden Sie zustimmen, dass dies ein höchst beklagenswertes Versehen ist. „Im Grunde dient das Programm der Entwicklung, vielleicht dem Schutz vor bösartigen Veränderungen, und im späteren Leben tut es dann etwas Schlimmes“, sagt Horvath. In Anlehnung an einen Satz von João Pedro de Magalhães, einem Alternsforscher an der Universität Birmingham, fügt er hinzu: „Altern ist ein Codierungsfehler im System.“ Horvath sieht diesen Fehler als eine emergente Eigenschaft, das Ergebnis kumulativer subtiler Veränderungen in der Zellidentität und Gewebezusammensetzung, die zusammen allmählich die Fitness beeinträchtigen und zu einem Rückgang der Organfunktion und der Manifestation des körperlichen Alterns führen.
Horvath ist heute ein Synonym für den Begriff „biologisches Alter“, eine verlockende Metrik, die sich auf die Jugendlichkeit von Individuen bezieht und nicht auf ihr „chronologisches Alter“, gemessen ab dem Zeitpunkt ihrer Geburt. Marker des biologischen Alters können als Prädiktoren für die Sterblichkeit interpretiert werden. Die Suche nach genauen Markern ist eine langjährige Verfolgung im medizinischen Bereich und umfasst quantitative Messungen, wie Blutserumanalysen spezifischer Proteine oder Metaboliten, sowie zusammengesetzte Indizes, die auf eher qualitativen Messungen von Gebrechlichkeit und kognitiver Funktion basieren. In jüngster Zeit haben Wissenschaftler Veränderungen in der DNA als Vorboten des Alterns betrachtet. Zuverlässige Marker des biologischen Alters können mehr darüber verraten, wie diejenigen von uns mit einer „beschleunigten“ biologischen Uhr zu schnell altern. Es überrascht nicht, dass bekannte Faktoren, die den Prozess beschleunigen, Lebensgewohnheiten wie Rauchen und übermäßiges Essen umfassen.
Horvaths „Uhr“ hat es Wissenschaftlern ermöglicht, „das Altern wirklich zu quantifizieren“, sagt Vadim Gladyshev, Medizinprofessor am Brigham and Women’s Hospital der Harvard Medical School, dessen eigene Forschung sich darauf konzentriert, die ursächlichen biologischen Prozesse hinter dem Altern zu verstehen. „Es war revolutionär. Wenn Sie an das denken, was uns vor 10 Jahren zur Verfügung stand, waren Wissenschaftler nicht in der Lage, das Altern auf molekularer Ebene zu quantifizieren. Sie würden die Proteinakkumulation oder die Telomerlänge oder andere funktionelle Merkmale quantifizieren, aber das sind individuelle Messungen, die nicht wirklich genau sind. Es war klar, dass die Quantifizierung einfach nicht gut genug war, sodass man nicht viele Schlussfolgerungen ziehen konnte. Als Steve die erste Uhr entwickelte, wusste ich, dass dies die Zukunft war. Wir sind in seine Fußstapfen getreten.“
Als ausgebildeter Mathematiker veröffentlichte Horvath 2011 seine erste Uhrentheorie, die eine Analyse von Speichelproben aus einer Zwillingsstudie verwendete, um die Ursprünge der Homosexualität zu beleuchten. Horvath war zusammen mit seinem Bruder Teil der Studie, mit dem er ein identisches Genom, aber eine unterschiedliche sexuelle Orientierung teilt. Die Studie sammelte Informationen über die gesamten Genomsequenzen der Teilnehmer, die Expressionsmuster aller Gene und ob das DNA-Material physikalische „epigenetische“ Veränderungen angesammelt hatte, also ein Meer von Informationen. „Wir waren ein Datenpunkt“, sagte mir Horvath.
Ohne einen Pfennig Geld in die Erforschung möglicher biologischer Prädispositionen für Homosexualität zu investieren, verbrachte Horvath unzählige Stunden an Wochenenden und in seiner Freizeit damit, die Fülle von Daten aus der Studie zu analysieren, motiviert durch eine persönliche Neugier. Aber anstatt einen plausiblen kausalen Zusammenhang für die sexuelle Orientierung zu finden, fanden seine statistischen Analysen eine verblüffende Korrelation zwischen bestimmten körperlichen Veränderungen der Speichel-DNA und dem Alter der Studienteilnehmer. „Ehrlich gesagt, das Signal war so stark, dass man jedes statistische Modell verwenden könnte und es sehen würde“, sagte er mir. Dennoch war das Ergebnis unerwartet, da sich niemand mit dem Zusammenhang zwischen Epigenetik und Alter befasste und seine Erkenntnisse weitere Untersuchungen anregten.
Die Evolution ist eine grausame Herrin, die uns zum Sterben programmiert hat.
Epigenetik ist die Lehre von physikalischen Modifikationen unserer Gene, die ihre Expression entweder verhindern oder verstärken. Was Horvath durch mathematisches Eingrenzen auf etwa 80 Gene über das gesamte menschliche Genom, eine bloße Streuung der 20.000, beobachten konnte, war, dass das Vorhandensein oder Fehlen epigenetischer Merkmale signifikant mit dem chronologischen Alter der 34 Zwillingspaare aus dem korrelierte lernen.2 Die physikalischen Markierungen auf den Genen, insbesondere Methylierungen zu Cytosinen (der Vorgang, bei dem eine kleine chemische Markierung, eine Methylgruppe, an eine der vier DNA-Basen angefügt wird, die bei der Verschlüsselung des genetischen Codes verwendet werden), waren das Äquivalent von Molekulare Falten. Horvath hatte sich ein cleveres statistisches Modell ausgedacht, mit dem sie gezählt und Personen datiert werden konnten. Er nannte die Formel, die die epigenetischen Markierungen auf den relevanten Genen berechnet, eine Methylierungs- (oder epigenetische) Uhr zur Schätzung des Alters einer Gewebeprobe. Das Ergebnis war verblüffend: Die allererste epigenetische Uhr konnte das Alter von Individuen mit einer Genauigkeit von 5,2 Jahren schätzen.
Die Weiterentwicklung der Uhrentheorien repräsentierte eine Bewegung von einer einfachen Korrelation zu einer kausalen Verbindung zwischen Epigenetik und Alterung. Ein Durchbruch im Verständnis kam von Horvaths Entdeckung der „Pan-Gewebe-Uhr“. Dies ist der Satz von Methylierungsmarkern, die das biologische Alter eines Individuums vorhersagen, nicht nur in einer Gewebeart, wie dem Speichel aus der ursprünglichen Studie, sondern in allen verschiedenen Geweben, aus denen ein Organismus besteht.
„Als ich die Pan-Tissue-Uhr entwickelte, erregte das wirklich die Aufmerksamkeit der alternden Gemeinschaft“, sagt Horvath. „Eine Pan-Gewebe-Uhr war paradox, weil die Methylierung die Zellidentität kontrollieren soll“, und bleibt bis ins Erwachsenenalter unverändert. Als Horvath und seine Kollegen feststellten, dass epigenetische Uhren die Zeit in allen Geweben mit der gleichen Geschwindigkeit zählten, ob es sich nun um sich schnell teilende Blutzellen oder um notorisch langsame und hochdifferenzierte Gehirnneuronen handelte, begann das Rennen, um das Zeitgefüge zu verstehen, das die Uhren messen . Die universelle Uhr, die zentrale Erkenntnis von Horvaths 2022-Papier, bringt die Pan-Tissue-Uhr noch einen Schritt weiter. Es läutete den letzten Schlag ein, der eindeutig ein vorhersagbares Alterungsmuster nicht nur innerhalb des Körpers eines einzelnen Organismus, sondern bei allen Säugetieren zeigte.
Horvath ist begeistert von der „Vampir-Idee“ des Anti-Aging.
Eine große Frage, die sich aus Horvaths Forschung ergibt, ist, ob DNA-Falten die Ursache oder die Folge des Alterns sind. Könnten sie einfach kosmetischen Veränderungen am Körper ähneln, die keine Auswirkungen auf das Endergebnis haben? Eine Uhr misst schließlich nur die Zeit, sie ist nicht ihr Treiber.
„Das ist die entscheidende Frage“, sagt Horvath. „Die Diskussion, die wir heute führen, bezieht sich auf Uhren der vierten Generation. Dies sind Uhren, die hoffentlich aus Cytosinen bestehen, die wirklich eine ursächliche Rolle im Alterungsprozess spielen. Aber so weit sind wir noch nicht. Wir haben ein gewisses Verständnis dafür, dass Cytosine eine kausale Rolle spielen könnten“, betonte er. Von besonderem Interesse sind „Enhancer“-Regionen des Genoms, die die Rolle bestimmter Gene übertreiben, indem sie sie auf ein exorbitantes Niveau aktivieren. Eine kürzlich durchgeführte Studie über die Alzheimer-Krankheit ergab beispielsweise, dass Methylierungsverluste in bestimmten Enhancer-Regionen in normal alternden Neuronen auftreten, bei Patienten mit der Krankheit jedoch beschleunigt sind.3
Dann ist da noch die Milliarden-Dollar-Frage. Wenn das Altern, wie Horvath sagte, ein Codierungsfehler ist, kann er behoben werden? Gerade jetzt ist Horvath begeistert von einem Forschungsweg, den er die „Vampir-Idee“ nennt. In einer kürzlich erschienenen Veröffentlichung stellten Horvath und Kollegen die Ergebnisse einer klinischen Studie vor, bei der konzentriertes Nabelschnurplasma 18 mutigen älteren Freiwilligen (60 bis 95 Jahre alt) injiziert wurde, die alle als „normale Gesundheit für ihr Alter“ galten.4 Die Forscher maßen die Wirkung der Plasmabehandlung auf die treffend benannte GrimAge-Uhr der Probanden, ein epigenetischer Prädiktor für die „Zeit bis zum Tod“ beim Menschen.5 Im Rahmen der Studie wurden den Teilnehmern insgesamt 10 Wochen lang wöchentlich 100 ml (ungefähr ein halber Messbecher) konzentriertes Nabelschnurplasma, Blut, das zum Zeitpunkt der Geburt eines Babys gesammelt und verarbeitet wird, injiziert. „Sicher genug, GrimAge zeigte, dass das Nabelschnurplasma die Teilnehmer verjüngte – um einen kleinen Betrag, aber es war statistisch signifikant“, sagt Horvath. Frühere Studien hatten gezeigt, dass die Transfusion von jungem Blut ältere Ratten dramatisch wiederbeleben kann. „Wir fanden heraus, dass, wenn eine junge Maus den Kreislauf an eine ältere Maus gekoppelt hatte, die alte Maus jünger wurde und länger lebte – das ist ein sehr bemerkenswertes Ergebnis“, sagt Gladyshev, der an der Forschung beteiligt war.
Horvath verließ kürzlich die akademische Welt, um sich einem Biotechnologie-Startup, Altos Labs, anzuschließen, das 2022 mit Investitionen in Höhe von 3 Milliarden US-Dollar gegründet wurde. Das Altern gehe mit einem Abbau der Widerstandsfähigkeit der Zellen einher, sagt er. COVID-19 ist das auffälligste aktuelle Beispiel. Das Virus betrifft ältere Menschen drastischer, weil ihren Zellen die Widerstandsfähigkeit fehlt, um sich zu wehren. Die Möglichkeit, sich auf die Verbesserung der „zellulären Gesundheit und die Stärkung der Widerstandsfähigkeit“ zu konzentrieren, war laut Horvath der nächste logische Schritt. 
Elena Kazamia ist Wissenschaftlerin und freie Journalistin mit einem Ph.D. in Pflanzenwissenschaften von der University of Cambridge. Sie stammt ursprünglich aus Griechenland.
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Verweise
1. Lu, AT, et al. Universelles DNA-Methylierungsalter in Säugetiergeweben. bioRxiv (2022). Abgerufen von DOI: 10.1101/2021/01.18.426733.
2. Bocklandt, S., et al. Epigenetischer Altersprädiktor. Plus eins (2011). Abgerufen von DOI: 10.1371/journal.pone.0014821.
3. Li, P., et al. Epigenetische Dysregulation von Enhancern in Neuronen ist mit der Pathologie der Alzheimer-Krankheit und kognitiven Symptomen verbunden. Naturkommunikation 102246 (2019).
4. Clemens, J., et al. Nabelschnurplasmakonzentrat hat positive Auswirkungen auf die DNA-Methylierung von GrimAge und menschliche klinische Biomarker. Alternde Zelle 21e13696 (2022).
5. McCrory, C., et al. GrimAge übertrifft andere epigenetische Uhren bei der Vorhersage von altersbedingten klinischen Phänotypen und der Gesamtmortalität. Zeitschrift für Gerontologie, Reihe A, Biologische Wissenschaften und Medizinische Wissenschaften 76741-749 (2021).
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