Der Replikationszeitpunkt behält den globalen epigenetischen Zustand in menschlichen Zellen bei

Das Replikations-Timing organisiert das Epigenom

Die zeitliche Reihenfolge der DNA-Replikation bleibt von der Hefe bis zum Menschen erhalten, ihre biologische Bedeutung bleibt jedoch unklar. Klein et al. eliminierte das Protein RIF1, einen Hauptregulator des Replikationszeitpunkts, in mehreren menschlichen Zelllinien. Der RIF1-Verlust während der G1-Phase des Zellzyklus führte zu einem heterogenen, nahezu zufälligen Replikationszeitprogramm aus der ersten S-Phase, das selbst in stabilen RIF1-Null-Klonen bestehen blieb. Dem veränderten Replikationszeitpunkt folgte eine replikationsabhängige Umverteilung von aktiven und repressiven Histonmodifikationen und Veränderungen in der Genomarchitektur. Diese Ergebnisse unterstützen ein Modell, bei dem das Replikations-Timing den epigenetischen Zustand des neu replizierten Chromatins koordiniert.

Wissenschaft, diese Ausgabe p. 371

Abstrakt

Die zeitliche Reihenfolge der DNA-Replikation [replication timing (RT)] korreliert mit Chromatinmodifikationen und dreidimensionaler Genomarchitektur; Es wurden jedoch keine Kausalzusammenhänge hergestellt, hauptsächlich aufgrund der Unfähigkeit, das globale RT-Programm zu manipulieren. Wir zeigen, dass der Verlust von RIF1 eine nahezu vollständige Eliminierung des RT-Programms bewirkt, indem die Heterogenität zwischen einzelnen Zellen erhöht wird. RT-Veränderungen sind mit weit verbreiteten Veränderungen der Chromatinmodifikationen und der Genomkompartimentierung verbunden. Die bedingte Depletion von RIF1 führt zu einer replikationsabhängigen Störung der Histonmodifikationen und -veränderungen in der Genomarchitektur. Diese Effekte wurden mit aufeinanderfolgenden Zyklen veränderter RT verstärkt. Diese Ergebnisse unterstützen Modelle, bei denen der Zeitpunkt der Chromatinreplikation und damit der Assemblierung eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung des globalen epigenetischen Zustands spielt.

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