Der Kavli-Preis präsentiert: Die Maschinerie der Zelle verstehen [Sponsored]

Dieser Podcast wurde für den Kavli-Preis von Scientific American Custom Media produziert, einer vom Herausgebergremium des Magazins getrennten Abteilung.

Megan Hall: Wie teilt der Magen dem Gehirn mit, dass er voll ist? Wie wachsen und teilen sich Zellen in unserem Körper?

James Rothman erkannte, dass die grundlegende Biologie hinter diesen Prozessen im Grunde dieselbe ist. Im Jahr 2010 erhielt er gemeinsam mit Richard Scheller und Thomas Südhof den Kavli-Preis für Neurowissenschaften für ihre Arbeit, die detailliert darlegte, wie Nervenzellen auf mikroskopischer Ebene miteinander kommunizieren. Drei Jahre später erhielt er den Nobelpreis.

Scientific American Custom Media sprach in Zusammenarbeit mit dem Kavli-Preis mit James, um mehr über seine Entdeckungen und die Zukunft dieser Arbeit zu erfahren.

Saal: James Rothman war angenehm überrascht, als er den Kavli-Preis für Neurowissenschaften erhielt.

James Rothman: Ich hatte mich immer zuerst als Biochemiker und dann als Zellbiologe gesehen. Und ich habe mich nie wirklich als Neurowissenschaftler gesehen.

Saal: Er bewarb sich tatsächlich für ein neurowissenschaftliches Programm an der Graduiertenschule …

Rothmann: Es ergab einfach alles einen großen Sinn, bis auf die Tatsache, dass ich nicht zugelassen wurde.

Saal: Aber James ist nicht der Typ Mensch, der sich über Etiketten Gedanken macht. Tatsächlich hat er eine Reihe wissenschaftlicher Disziplinen erforscht. Als Student in Yale studierte er Physik, vielleicht auch deshalb, weil er in den 50er Jahren aufwuchs.

Rothmann: Wissenschaftler und Ärzte genossen in den 1950er-Jahren wirklich die größte Bewunderung. Und es waren insbesondere die Physiker. Einstein, Oppenheimer, solche Leute.

Saal: Doch sein Vater machte sich Sorgen um seine Karrieremöglichkeiten und überredete James, ein Biologiestudium zu absolvieren.

Rothmann: Und ich habe mich einfach verliebt.

Saal: Also gab er die Physik auf und beschloss, an die Harvard Medical School zu gehen, um mehr über Biologie zu lernen.

Rothmann: Am Ende habe ich mein Medizinstudium nie abgeschlossen.

Saal: Doch während er dort war, stieß er auf sein Lebenswerk.

Rothmann: Ich war Medizinstudent im ersten Jahr und hörte in unserem Kurs eine Vorlesung über Histologie und Zellbiologie.

Saal: Der Professor zeigte Bilder, die Wissenschaftler erst wenige Jahrzehnte zuvor aufgenommen hatten. Sie zeigten erstmals, wie komplex die Zelle ist.

Rothmann: Die Zelle ist nicht nur wie eine dumme kleine Flüssigkeit im Inneren. Es ist ein hochorganisierter Ort. Es ähnelt mehr einer Stadt als allem anderen.

Saal: Diese Stadt innerhalb einer Zelle verfügt über Abteilungen, die Informationen austauschen, Fabriken, die Proteine ​​herstellen, und sogar Maschinen, um diese Proteine ​​innerhalb einer Zelle zu bewegen und sie außerhalb der Zelle freizusetzen.

Rothmann: Und wenn die Proteine ​​an die falschen Stellen gelangen, geht die Organisation der Zelle verloren und sie kann nicht mehr überleben.

Saal: James war fasziniert. Er fragte sich: Wie funktioniert all diese Komplexität? Wie gelangt ein in einer Zelle gebildetes Protein an den richtigen Ort?

Rothmann: Und es muss eine Art andere Maschinerie geben, ich nenne es einen Lieferwagen, um die Fracht, die Arbeitsteile, von ihrem Ausgangspunkt in der Fabrik über ein Lager im Vertriebssystem zum endgültigen Bestimmungsort zu transportieren .

Saal: Damals vermutete der Zellbiologe George Palade, dass kleine mit Flüssigkeit gefüllte Säcke namens „Vesikel“ etwas damit zu tun haben.

Rothmann: Ein Vesikel ist eine kleine Kugel, wie ein winziger kleiner Ballon. Es ist nicht größer als fünfhundert oder tausend Wasserstoffatome, das kleinste Atom. Und die Zelle verfügt gleichzeitig über Zehntausende dieser kleinen Vesikel.

Saal: Und sie sind überall…

Rothmann: Diese winzigen Bläschen kommen überall in der Natur vor. Man findet sie an jedem Nervenende, im gesamten Verdauungstrakt, wo sie beispielsweise Insulin speichern, im Magen-Darm-Trakt, insbesondere in der Bauchspeicheldrüse. Sie kommen also im ganzen Körper vor.
George Palade, der später den Nobelpreis erhielt, glaubte, diese Vesikel seien die Lieferwagen für den Transport von Proteinen durch den Körper. Aber er konnte es nicht beweisen.
Er konnte nicht herausfinden, wie viele verschiedene Arten von Lieferwagen oder Vesikel es gab. Und er konnte sie nicht wirklich in der Zelle verfolgen, von ihrem Ausgangspunkt bis zu ihrem Ziel.

Saal: Und was am wichtigsten ist: Er konnte die Mechanismen nicht erklären, die es Vesikeln ermöglichen, Proteine ​​aufzunehmen und an den richtigen Bestimmungsort zu transportieren.

Saal: War es Ihre Aufgabe, all diese Details herauszufinden?

Rothmann: Ja, ich habe es zu meiner Aufgabe gemacht.

Saal: Aber wie? James stützte sich zunächst auf eine Grundannahme der Biochemie – dass alles, was in einer Zelle geschieht, im Grunde nur eine chemische Reaktion ist. Und wenn Sie diese chemische Reaktion isolieren können, können Sie verstehen, wie sie funktioniert.

Rothmann: Und das Mittel dazu besteht zunächst und immer darin, den Prozess, egal wie kompliziert er auch sein mag, außerhalb der lebenden Zelle zu reproduzieren.

Saal: Deshalb kam er zu dem Schluss, dass der beste Weg, die Funktionsweise von Transportvesikeln zu untersuchen, darin bestehe, die Zellen aufzubrechen und die Vesikel in einem Reagenzglas nachzubilden.

Rothmann: Und die dreidimensionale Organisation war so atemberaubend. Jeder Teil der Zelle befand sich in jeder Zelle an der gleichen Stelle. Ich komme vorbei und sage: Nun ja, ich werde diese Organisation zerstören.

Saal: Biochemiker hatten diesen Ansatz genutzt, um alles Mögliche zu verstehen, von der Herstellung von Proteinen bis hin zur Energiespeicherung in der Zelle.

Rothmann: Und das Einzige, was es noch nicht gab, ist: Könnten wir außerhalb einer Zelle genau die Prozesse reproduzieren, die die dreidimensionale Organisation der Zelle selbst bestimmen?
Das ist die Annahme, die ich als 25-jähriger junger Wissenschaftler gemacht habe, und wissen Sie was, ich könnte mich geirrt haben.

Saal: Es stellte sich heraus, dass er Recht hatte. Nach Jahren des Versuchs und Irrtums als Postdoktorand in Stanford gelang es ihm, den gesamten Prozess nachzubilden, bei dem ein Vesikel ein Protein an eine bestimmte Stelle in einer Zelle transportiert.

Rothmann: Wir könnten diese Vesikel nehmen und sie wieder einem Zellextrakt hinzufügen. Und sie würden ihre Fracht genau an den richtigen Ort liefern, als wären sie in der lebenden Zelle.

Saal: Nachdem er diese Vesikel nachgebildet und anschließend untersucht hatte, wie sie Proteine ​​transportieren, entdeckte James bald, dass der Prozess dem ähnelt, wie Pakete zugestellt werden.

Rothmann: Jedes Paket verfügt über einen Barcode, ähnlich einer Sendungsverfolgungsnummer. Der LKW muss los und die Lieferungen mit der richtigen Sendungsnummer entladen.

Saal: Aber anstatt Zahlen zu verfolgen, werden Vesikel mit einem sogenannten V-Snare-Protein versehen. Diese Vesikel erreichen ihr Ziel, indem sie herumschweben und nach ihrem Gegenstück, einer sogenannten T-Schlinge, suchen. Wenn die beiden Schlingen aufeinander treffen, rasten sie ein oder verschmelzen.

Rothmann: Diese Schlingenproteine ​​kommen in Pflanzen, in Hefen und beim Menschen vor. Es gibt Nuancen, die es den Schlingenproteinen ermöglichen, bei verschiedenen Arten und an verschiedenen Orten und zu verschiedenen Zeiten im Organismus zu funktionieren. Aber das grundlegende physikalische Prinzip ist allgemein.

Saal: Das Prinzip ist so allgemein, dass James versehentlich eine neurowissenschaftliche Frage löste, als er versuchte zu verstehen, wie diese Schlingenproteine ​​funktionieren.

Rothmann: Mein Postdoc wusste, wie man diese Schlingenproteine ​​misst, wusste aber nicht, woraus sie bestehen. Daher wussten wir nicht, wo wir das Beste davon bekommen sollten.

Saal: Also begannen sie, verschiedene Gewebeproben zu untersuchen und nach dem besten Ort zu suchen, um hohe Konzentrationen an Schlingenproteinen zu finden.

Rothmann: Und es stellte sich heraus, dass es das Gehirn war.

Saal: Sie verwendeten Proben aus einem Kuhhirn, um diese Schlingenproteine ​​zu isolieren und zu reinigen.

Rothmann: Und als wir es identifizierten, stellte sich heraus, dass es bereits bekannte Proteine ​​gab.

Saal: Neurowissenschaftler hatten bereits Proben derselben Art untersucht, um zu verstehen, wie Neuronen im Gehirn über die kleinen Lücken zwischen ihnen, sogenannte Synapsen, miteinander in Kontakt treten und kommunizieren.

Rothmann: Wir haben das nicht absichtlich versucht, wir wollten ein allgemeineres Problem lösen.

Saal: Aber es stellte sich heraus, dass ihre allgemeine Frage – nach Vesikeln und wie sie Proteine ​​transportieren – auch eine spezifischere Frage beantwortete – wie Vesikel dasselbe tun, um Informationen zwischen Synapsen im Gehirn auszutauschen. Alles lief auf diese Schlingenproteine ​​hinaus.

Rothmann: Und sobald wir gesehen haben, dass es sich dabei um eine Teilmenge derjenigen in der Synapse handelt, können wir sie lokalisieren und sagen: Nun ja, so funktioniert das synaptische Vesikel. Es ist Teil eines allgemeinen Prinzips.

Saal: James hatte ungewollt eine wichtige Frage zur Funktionsweise des Gehirns gelöst. So wichtig, dass er den Kavli-Preis erhielt.
Nicht schlecht für jemanden, der es nicht in die neurowissenschaftliche Fakultät der Harvard-Universität schaffte. James sagt, es hätte alles so sein sollen.

Rothmann: Nur weil ich das Glück hatte, von den Neurowissenschaften abgelehnt zu werden, konnte ich nebenbei im Wesentlichen zufällig ein Problem der Neurowissenschaften lösen, während ich eigentlich versuchte, ein umfassenderes Problem der Zellbiologie zu lösen. ist das nicht eine lustige Sache?

Saal: James sagt, dass es in seiner Ära der Forschung darum ging, die Maschinerie einer Zelle zu verstehen, aber Wissenschaftler beginnen, mehr über mysteriöse Substanzen zu verstehen, die auch in der Mischung enthalten sind.

Rothmann: Es gibt biologische Materialien, in denen diese Maschinen auf eine Weise zusammenkommen, die ein Material bildet, das sich wie ein kontinuierlicher Feststoff, eine Flüssigkeit oder wie ein gummiartiges Gummiband verhält. Es ist eigentlich sehr seltsam.

Saal: Er sagt, dass das Verständnis dieser seltsamen Substanzen unsere Herangehensweise an die Medizin verändern und unser Verständnis der Funktionsweise des Körpers vertiefen könnte.

Rothmann: Wir werden Veränderungen im Zustand von Teilen der Zelle sehen, die wir heute noch nicht verstehen, und wir werden lernen, sie zu manipulieren, damit sie sich bei Krankheiten verändern.

Saal: Was rät er jungen Wissenschaftlern, die versuchen, diese Rätsel zu lösen?

Rothmann: Oh, das ist einfach. Lassen Sie sich niemals von einem alten Wissenschaftler beraten.

Saal: Er sagt, dass Forscher heute vor anderen Herausforderungen stehen als er, darunter weniger Freiheit und Geld, um große Risiken einzugehen und über einen längeren Zeitraum an einer Frage zu arbeiten.

Aber wenn er einen allgemeinen Rat geben könnte, würde er sagen, dass die USA ihre Mittel für die Grundlagenforschung erhöhen sollten, damit engagierte Wissenschaftler wie er eher absichtlich oder versehentlich auf wichtige Entdeckungen stoßen.

Saal: Professor James Rothman ist Vorsitzender der Abteilung für Zellbiologie an der Yale Medical School, Biochemiker und Zellbiologe.

2010 teilte er sich den Kavli-Preis für Neurowissenschaften mit Richard H. Scheller und Thomas C. Südhof.

Der Kavli-Preis ehrt Wissenschaftler für Durchbrüche in der Astrophysik, Nanowissenschaft und Neurowissenschaft – die unser Verständnis vom Großen, Kleinen und Komplexen verändern.

Der Kavli-Preis ist eine Partnerschaft zwischen der Norwegischen Akademie der Wissenschaften, dem norwegischen Ministerium für Bildung und Forschung und der in den USA ansässigen Kavli Foundation.

Diese Arbeit wurde von Scientific American Custom Media produziert und durch die Unterstützung des Kavli-Preises ermöglicht.