Im Jahr 1906 obduzierte ein deutscher Pathologe ohne Renommée das Gehirn einer Frau in den Fünfzigern, die Verhaltensweisen gezeigt hatte, die eher für ältere Menschen typisch waren: Sie war desorientiert, halluzinatorisch, aphasisch und hatte auf andere Weise die Fähigkeit verloren, oder zu formen Erinnerungen abrufen. Was er mit einem kürzlich erhältlichen Farbstoff fand, waren Klumpen von Plaques, die an der Außenseite ihrer Neuronen klebten, und ein Wirrwarr von Verwicklungen, die sie von innen erwürgten. Vier Jahre später wurde diese Pathologie zur anerkannten diagnostischen Signatur einer Krankheit, die heute den Namen dieses Arztes trägt. Es wird geschätzt, dass derzeit sechs Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten und fünfunddreißig Millionen Menschen weltweit an der Alzheimer-Krankheit leiden. Es wird erwartet, dass diese Zahl deutlich steigen wird, wobei jede Minute ein neuer Fall von Demenz auftritt, weil in den fast 12 Jahren seit der Entdeckung von Alois Alzheimer niemand herausgefunden hat, wie man das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen, geschweige denn verhindern kann oder den Schaden rückgängig machen.
Im September gab das japanische Pharmaunternehmen Eisai bekannt, dass ein monoklonaler Antikörper, den es fast zwei Jahrzehnte lang entwickelt hatte, Menschen mit frühen Manifestationen der Krankheit im Vergleich zu denen, die ein Placebo erhalten hatten, anscheinend etwa drei Jahre länger in diesem Schwellenzustand blieben. Dies war eine Hochrechnung auf der Grundlage einer klinischen Studie mit fast neunhundert Teilnehmern; Nach achtzehn Monaten wiesen die behandelten Personen eine um siebenundzwanzig Prozent langsamere Rate des kognitiven Abbaus auf. Obwohl dies sowohl ein kleiner Effekt als auch eine fiktive Zahl ist – einige Menschen schnitten besser ab, andere schlechter –, ist es vielleicht wichtiger, dass die Studienteilnehmer, die den Antikörper erhielten, bei selbstberichteten Messwerten zur Lebensqualität besser abschneiden, ebenso wie ihre Betreuer. Der Vorsitzende und CEO der US-Sparte von Eisai, Ivan Cheung, wies schnell darauf hin, dass der als Lecanemab bekannte Antikörper „kein Heilmittel“ sei, aber die Studienergebnisse wurden als bedeutender Durchbruch angekündigt. „Endlich habe ich etwas, das ich Patienten anbieten kann“, sagte mir Dr. Scott Small, Direktor des Alzheimer’s Disease Research Center an der Columbia University.
Die Plaques, die Alzheimer 1906 beobachtete, bestanden aus einem Protein namens Amyloid-Beta-Vorläufer, das ganz harmlos beginnt und in Neuronen herumhängt. Aus Gründen, die noch untersucht werden, beginnt ein Teil dieses Proteins in Fragmente zu zerfallen, die dann zusammenkleben und die Plaques bilden, die ein Alzheimer-Gehirn besiedeln. Die Tangles werden aus einem anderen Protein namens Tau hergestellt, und es gibt eine Henne-Ei-Debatte unter Forschern, ob Tau-Tangles durch Amyloidklumpen oder eine unabhängige Pathologie verursacht werden, aber die Forschung hat gezeigt, dass Menschen, die Amyloidplaques entwickeln, viel wahrscheinlicher sind um auch Tau-Verwicklungen zu entwickeln. Das Vorhandensein von Amyloid-Clustern in einem Alzheimer-Gehirn hat zu einer Annahme geführt, die im weitesten Sinne als Amyloid-Hypothese bekannt ist: Wenn Alzheimer-Gehirne voller Amyloid sind und das Amyloid Neuronen tötet, dann liegt es nahe, dass Amyloid Plaques verursachen die Alzheimer-Krankheit.
Die Amyloid-Hypothese hat in den letzten Jahrzehnten einen großen Teil der Entwicklung von Alzheimer-Medikamenten vorangetrieben, wobei Wissenschaftler nach Verbindungen suchten, die die Amyloid-Plaques angreifen und zerstören oder verhindern, dass sie sich überhaupt bilden. Aber die Ergebnisse dieser Forschung waren nicht gerade berauschend. Es stellte sich heraus, dass nicht jeder, der Amyloid-Plaques in seinem Gehirn entwickelt, kognitiv beeinträchtigt ist, und vor letztem Herbst waren rund zweihundert andere klinische Anti-Amyloid-Studien ein Fehlschlag. Sogar die Verbindungen, die Amyloid abbauen, beeinträchtigten die Wahrnehmung nicht. Jason Karlawish, Medizinprofessor an der University of Pennsylvania und Co-Direktor des Penn Memory Center, sagte mir: „Ich kann vernünftige Wissenschaftler finden, die argumentieren, dass diese Krankheit durch Amyloid verursacht wird. Ich kann vernünftige Wissenschaftler finden, die argumentieren, dass Amyloid vielleicht ein Nebendarsteller ist. Und ich kann Wissenschaftler finden, die irgendwie eine mittlere Position einnehmen und sagen [that] es spielt eine Rolle, aber es ist nicht bestimmend für den Krankheitsprozess.“
Eisais Versuchsergebnisse kamen zu einem besonders angespannten Moment in der Debatte über die Gültigkeit der Amyloid-Hypothese. Einige Monate zuvor wurde entdeckt, dass ein Schlüsselpapier, das die Hypothese vorantreibt, veröffentlicht in Natur, im Jahr 2006, enthielt manipulierte Bilder und gefälschte Daten. (Ein Artikel in Wissenschaft beschrieb es so, dass es „wie Schlüsselteile der experimentellen Beweise in diesen Papieren nichts anderes als Ausschneiden-und-Einfügen-Jobs ist, die zusammengefügt wurden, um das gewünschte Ergebnis zu zeigen.“) Diese Daten und diese Bilder wurden dann von anderen ahnungslosen Wissenschaftlern verwendet, als sie suchten und konnte den Krankheitserregern nicht entgegenwirken. „Man kann schummeln, um eine Zeitung zu bekommen. Sie können schummeln, um einen Abschluss zu bekommen. Sie können schummeln, um ein Stipendium zu erhalten. Sie können nicht schummeln, um eine Krankheit zu heilen“, sagte Matthew Schrag, der Vanderbilt-Neurowissenschaftler, der die Täuschung entdeckte, damals. „Biologie interessiert das nicht.“ Einigen Berichten zufolge hat diese Täuschung das Gebiet um Jahrzehnte zurückgeworfen, aber spätere Bewertungen waren vorsichtiger, da sich die fragliche Forschung nur auf eine Art von Amyloid konzentrierte – es gibt viele – und nicht das wahrscheinlichste Amyloid-Ziel.
Trotzdem war es ein entmutigendes Durcheinander, das fast gleichzeitig mit einem anderen auftrat. Im März 2019 gab das Pharmaunternehmen Biogen bekannt, dass Versuche mit seinem lang erwarteten Anti-Amyloid-Antikörper – einer anderen zungenbrechenden Verbindung namens Aducanumab – trotz der Entfernung von Amyloid-Plaques keinen kognitiven Nutzen gezeigt hatten. Nach einer weiteren Datenanalyse kehrte das Unternehmen diese Feststellung dann um und behauptete, es habe in einer seiner beiden Studien einen leichten statistischen Effekt beobachtet. Das Unternehmen reichte die FDA-Zulassung für die Behandlung ein, die 56.000 Dollar pro Jahr kosten würde. Ein Aktienanalyst, der sich die Ergebnisse der Biogen-Studie ansah, schrieb eine Notiz an seine Kunden, in der er sie zum „letzten Nagel im Sarg“ für die Amyloid-Hypothese erklärte. Doch trotz der begrenzten Wirkung von Aducanumab genehmigte die FDA die Behandlung – trotz der Einwände ihrer eigenen Experten – im Rahmen eines beschleunigten Zulassungsverfahrens in der ersten Woche des Jahres 2021. Die Zentren für Medicare und Medicaid Services sagten, dass sie dafür nicht bezahlen würden. und Ärzte, einschließlich Karlawish, kündigten an, dass sie es nicht verschreiben würden.
Später fand eine achtzehnmonatige Untersuchung des Kongresses Unregelmäßigkeiten in der Beziehung zwischen Biogen und der FDA, die es dem Unternehmen ermöglichten, das Medikament trotz begrenzter Beweise für seine Wirksamkeit zuzulassen. Interne Dokumente, die dem Gesetzgeber vorliegen, zeigten auch, dass Biogen die Behandlung so exorbitant angesetzt hatte, weil es wollte, dass Aducanumab „eine der besten pharmazeutischen Markteinführungen aller Zeiten“ wird. Der Untersuchungsbericht ergab, dass Biogen vorhatte, doppelt so viel Geld für die Vermarktung des Medikaments auszugeben als für die Entwicklung der Behandlung, um der Erzählung entgegenzuwirken, dass Aducanumab, das in Aduhelm umbenannt wurde, seine hohen Kosten nicht wert sei. Schließlich halbierte Biogen den Preis, aber es gab wenig Akzeptanz. Biogens Aktien sackten ab und zogen die Amyloid-Hypothese mit sich.
Als Glücksfall hatte Biogen jedoch Jahre vor dem Aducanumab-Debakel einen Partnerschaftsvertrag mit Eisai unterzeichnet, der eine Vereinbarung beinhaltete, die Hälfte der Kosten der Lecanemab-Antikörper-Studie des japanischen Unternehmens zu übernehmen und, falls die Studie erfolgreich war, die Hälfte die Kosten für die Markteinführung des Medikaments. Es war eine etwas umstrittene Vereinbarung, da Biogen bereits zig Millionen für seine eigene Antikörperstudie ausgab. Aber der Antikörper von Biogen zielte darauf ab, Plaques zu beseitigen, die sich an den Wänden von Blutgefäßen ansammeln; Eisai ging es um lösliches Amyloid, das im Blut zirkulierte. Ein Bericht auf der medizinischen Website Stat News beschrieb den Unterschied zwischen den Ansätzen von Eisai und Biogen mit einer treffenden Metapher: Wenn Amyloid Schnee wäre, dann zielte Eisai auf Schneeflocken, wo Biogen auf Schneebänke abgezielt hatte. „Am Ende gewannen zwei Argumente“, sagte mir Steven Holtzman, damals Executive Vice President für Unternehmensentwicklung bei Biogen. „Einerseits bedeutet das im Allgemeinen nicht, dass sie gleich sind, nur weil sie beide monoklonale Antikörper sind. Sie hatten jeweils unterschiedliche Eigenschaften, und Sie können nicht davon ausgehen, dass einer so gut ist wie der andere. Das zweite war, dass es verschiedene Arten von Amyloid gibt und die Moleküle von Biogen und Eisai auf verschiedene Arten abzielten. Sie hatten also einen a priori Grund zu sagen [that] Nur weil sie beide auf Amyloid setzen, bedeutet das nicht, dass sie die gleiche potenzielle Wirkung auf die Kognition haben werden.“
Diese unterschiedlichen Ziele mögen erklären, warum der Versuch von Eisai erfolgreicher war als der von Biogen, aber auch andere Faktoren spielten eine Rolle. In die Studie von Eisai wurden nur Teilnehmer in den frühesten Stadien der Krankheit aufgenommen. Sie alle mussten auch Hinweise auf Amyloid-Plaques in ihren Gehirnen haben. Und das Unternehmen verwendete während seiner gesamten Phase-II-Studie eine besondere Art von statistischer Analyse, um festzustellen, welche Dosis bei welcher Art von Patienten eine Wirkung hatte, und passte die Parameter der Studie kontinuierlich an, um diese Ergebnisse widerzuspiegeln. Als es Zeit für die größere Phase-III-Studie war, an der fast zweitausend Teilnehmer teilnahmen, wussten die Forscher, wer das Medikament in welcher Stärke und für wie lange erhalten sollte. Reisa Sperling, Professorin für Neurologie an der Harvard Medical School und Direktorin des Zentrums für Alzheimer-Forschung und -Behandlung am Brigham and Women’s Hospital, sagte mir: „So sollten Phase II und Phase III funktionieren: Sie lernen in Phase II und dann Entwerfen Sie eine Phase III, die die Hypothese, die in Phase II vorgeschlagen wurde, wirklich testet.“ Die Ergebnisse von Eisais Versuchen haben Biogens Aktie und damit die Amyloid-Hypothese wiederbelebt.
