Chemische Änderungen am siRNA-Träger des Peptids verbessern die Gen-Stummschaltung für zukünftige Krebsmedikamente – ScienceDaily

Forscher des MUSC Hollings Cancer Center untersuchen die Verwendung von Peptidträgern zur Abgabe kleiner RNA-Medikamente als neuartige Behandlung für Krebs. Die jüngste Arbeit des Teams, online veröffentlicht am 19. März in der Molekulare Therapie – Das Nucleic Acids Journal legt den Grundstein für die Entwicklung einer klinisch relevanten Strategie zur Behandlung von Peptidträger-RNAi-basierten Arzneimitteln bei menschlichem Mundkrebs.

Laut der American Cancer Society beträgt das geschätzte Risiko, an Mundkrebs zu erkranken, in den USA 1 zu 60 für Männer und 1 zu 140 für Frauen. Krebstherapien stehen vor zahlreichen Herausforderungen, einschließlich Nebenwirkungen außerhalb des Ziels und geringer Wirksamkeit. RNAi-basierte Therapeutika haben ein großes Potenzial, um diese spezifischen Behandlungsherausforderungen zu bewältigen.

Andrew Jakymiw, Ph.D., der auch außerordentlicher Professor in der Abteilung für Mundgesundheitswissenschaften am MUSC ist, konzentriert sich auf die Untersuchung von RNA-Interferenz (RNAi) -basierten Therapien für Mundkrebs. RNAi ist eine Methode zur Gen-Stummschaltung, die spezifisch auf Messenger-RNA (mRNA) zum Abbau abzielt oder diese markiert. mRNA enthält den genetischen Code, der zur Herstellung von Proteinen benötigt wird. Small Interfering RNA (siRNA) sind RNA-Stücke, die an bestimmte Regionen der mRNA binden können, die die Herstellung von Proteinen verhindern. Wissenschaftler finden heraus, wie sie dies nutzen können, um krankheitsverursachende Gene anzuvisieren und zum Schweigen zu bringen. Jahrzehntelange Forschungen haben gezeigt, dass bestimmte Proteine ​​bei Krebs überexprimiert werden und das Wachstum von Krebszellen fördern. Das Ziel der RNAi-Strategie zur Behandlung von Arzneimitteln besteht darin, die Proteine, die die Krebsentwicklung fördern, “auszuschalten”.

Jakymiw sagte, dass das Prinzip zwar biologisch fundiert ist, die siRNA-Abgabe jedoch viele technische Herausforderungen mit sich bringt. “Zum Beispiel sind eine schnelle renale Ausscheidung, ein Abbau durch RNasen, eine geringe intrazelluläre Aufnahme, ein endosomaler Einschluss und eine geringe Freisetzung der siRNA-Ladung von der Abgabeplattform alles Herausforderungen, die wir bei der Modifizierung eines Peptid-siRNA-Trägers berücksichtigen müssen”, sagte er.

Um die Gen-Silencing-Fähigkeiten von siRNA zu nutzen, müssen Wissenschaftler die siRNA in die entsprechenden Zellen bringen. Die siRNA muss an ein größeres Molekül gebunden sein, um sie während der Abgabe an den gewünschten Ort zu schützen. Peptidträger sind ein attraktives Werkzeug für die Bereitstellung von siRNA, da sie erschwinglich und leicht zu modifizieren sind.

In früheren Studien fand das Jakymiw-Labor heraus, dass der von ihnen entworfene ursprüngliche Peptidträger namens 599 die siRNA-Ladung in Krebszellen abgeben und ein gezieltes Krebsgen ausschalten kann, das das Tumorwachstum in einem Mauskrebsmodell hemmt.

“Wir haben das 599-Peptid ursprünglich so entworfen, dass es der siRNA-Ladung hilft, leichter in die Zelle einzudringen und Endosomen zu entkommen. Indem wir jedoch die dreidimensionale Anordnung der Aminosäuren im 599-Peptid, insbesondere ihre Stereochemie, betrachteten, waren wir es zusätzliche Änderungen vornehmen können, die sich positiv auf die Fähigkeiten des Peptidträgers auswirken “, sagte Jakymiw.

Charles Holjencin, ein dualer DMD / Ph.D. Der Student im Jakymiw-Labor verwendete konfokale Fluoreszenzmikroskopie und beobachtete, dass einer der modifizierten 599 siRNA-beladenen Peptidträger, RD3AD genannt, in einem klaren Muster um die Krebszellen angeordnet war, das er mit dem ursprünglichen 599-Peptidträger nicht gesehen hatte.

“Charles ‘scharfe Beobachtungen durch konfokale Arbeit ermöglichten es uns, einen wichtigen intrazellulären Abgabemechanismus zu identifizieren”, sagte Jakymiw.

Der modifizierte RD3AD-Peptidträger lieferte das siRNA-Arzneimittel durch Anhaften an und möglicherweise entlang von Zelloberflächenvorsprüngen, die als Filopodien bezeichnet werden. Der Eintritt in die Zelle über Filopodien ist eine sehr effiziente Möglichkeit für kleine biologische Komplexe, in Zellen einzudringen. Einige Viren und Bakterien verwenden diese Eingabemethode ebenfalls. Da der mit siRNA beladene RD3AD-Peptidträger effizienter in Krebszellen eindringen konnte, stellte das Forscherteam eine verbesserte Gen-Stummschaltung fest. Dies bedeutete, dass der Peptidträger ein erhöhtes Potenzial zur Abgabe eines Krebstherapeutikums hatte, erklärte Jakymiw.

Einer der nächsten Schritte wird darin bestehen, das RD3AD-Peptid in Tierkrebsmodellen zu testen. Darüber hinaus möchten die Forscher die mit dieser Form der Arzneimittelabgabe verbundenen Mechanismen besser verstehen. Eine unbeantwortete Frage ist beispielsweise, mit welchem ​​Protein der Peptidträger auf Filopodien interagiert. Wenn dieses Molekül bei Krebs überexprimiert wird, könnte dies ein wertvolles therapeutisches Ziel sein, insbesondere bei aggressiven Krebsarten, bei denen typischerweise eine erhöhte Anzahl von Filopodien vorliegt.

Während Krebszellen das biologische Ziel für die Verbesserung dieses Arzneimittelabgabesystems waren, haben Peptidträger wie RD3AD mehr Anwendungen als nur bei Krebstherapien. Tatsächlich könnten Peptide wie RD3AD verwendet werden, um siRNA in jedem Fall abzugeben, in dem eine Gen-Stummschaltung zur Behandlung einer Krankheit erwünscht ist.

Jetzt, da das Jakymiw-Labor versteht, wie man die spezifischen stereochemischen Aminosäuremodifikationen in ihren Peptiddesigns nutzt, sind die Fähigkeiten des Trägers nicht nur auf siRNA beschränkt. Andere Nukleinsäureladungen können von diesen Peptidträgern geliefert werden, was zukünftige Optionen für eine gezieltere Abgabe anderer Formen therapeutischer Moleküle zur Behandlung herausfordernder Krankheiten eröffnet.

“Ich freue mich darauf, mit Mitgliedern des Hollings Cancer Center in zukünftigen Studien zusammenzuarbeiten, die sich damit befassen, wie Filopodien zur Verbesserung der Arzneimittelabgabe genutzt werden können, insbesondere bei der Behandlung aggressiver Krebsarten”, sagte Jakymiw.

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