C (sp3) -H-Methylierung durch Peroxid-Photosensibilisierung und Ni-vermittelte Radikalkupplung

Hinzufügen von Methylgruppen mit gutem Timing

In der pharmazeutischen Forschung ist das Austauschen von Wasserstoff gegen Methylgruppen eine häufige Strategie zur Optimierung der Eigenschaften kleiner Moleküle. Vasilopoulos et al. berichten über eine vielseitige, bequeme und vergleichsweise sichere Methode zur Methylierung von Kohlenstoffzentren neben Stickstoff- oder Arylringen. Unter sorgfältig optimierten Bedingungen spielt Di-tert-butylperoxid eine doppelte Rolle als Oxidationsmittel und Methylquelle. Durch Spaltung der OO-Bindung durch Photosensibilisierung entstehen Butoxylradikale, von denen einige Substrat-CH-Bindungen spalten, während andere Methylradikale freisetzen, die ein Nickelkatalysator an diese aktivierten Substrate abgibt.

Wissenschaft, diese Ausgabe p. 398

Abstrakt

Der “magische Methyl” -Effekt beschreibt die Änderung der Wirksamkeit, Selektivität und / oder Stoffwechselstabilität eines Arzneimittelkandidaten, die mit der Zugabe einer einzelnen Methylgruppe verbunden ist. Wir berichten über eine Synthesemethode, die eine direkte Methylierung von C ermöglicht (sp3) –H-Bindungen in verschiedenen arzneimittelähnlichen Molekülen und pharmazeutischen Bausteinen. Durch sichtbares Licht initiierter Triplett-Energietransfer fördert die Homolyse der OO-Bindung in Di-tert-Butyl- oder Dicumylperoxid unter milden Bedingungen. Die resultierenden Alkoxylradikale reagieren unterschiedlich reaktiv, entweder durch Wasserstoffatomtransfer von einer CH-Bindung des Substrats oder durch Erzeugung eines Methylradikals über die β-Methylspaltung. Die relativen Raten dieser Schritte können durch Variieren der Reaktionsbedingungen oder Peroxidsubstituenten eingestellt werden, um die Ausbeute an methyliertem Produkt zu optimieren, die sich aus der Nickel-vermittelten Kreuzkupplung von Substrat- und Methylradikalen ergibt.

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