Es gibt überwältigende Beweise für Medikamente, die die Herzfrequenz (HF) verlangsamen, insbesondere Betablocker, bei Herzinsuffizienz (HF) mit reduzierter Ejektionsfraktion. Wenig überzeugend ist jedoch die klinische Studienunterstützung für solche Wirkstoffe bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit konservierter Ejektionsfraktion (HFpEF).
Zumindest für einige dieser Patienten könnte eine Behandlung, die die Herzfrequenz im Ruhezustand leicht beschleunigt, eine vielversprechendere Strategie sein, legt eine frühe Forschungslinie nahe, die die vorherrschende Meinung über die HFpEF-Therapie in Frage stellt.
In einem kleinen, randomisierten Test der Idee ernteten Patienten mit HFpEF und Standardschrittmachern, die auf eine Backup-Ruheherzfrequenz eingestellt waren, die etwas höher als die standardmäßigen 60 Schläge pro Minute, normalerweise auf etwa 75 Schläge pro Minute, wichtige Vorteile für die Lebensqualität.
Noch auffälliger ist, dass ihre natriuretischen Peptidspiegel und die Belastung durch Vorhofflimmern (AF) signifikant zurückgingen, letztere um 27 % über 1 Jahr.
In die Studie wurden nur HFpEF-Patienten mit Herzschrittmachern aufgenommen, die zuvor wegen Sick-Sinus-Syndrom oder atrioventrikulärem Block implantiert worden waren. Die Forscher sagen jedoch, dass ihre 107-Patienten-Studie namens myPACE – wenn sie in größeren, multizentrischen Studien bestätigt wird – die Grundlage für eine Gerätetherapie legt, die möglicherweise bei Patienten mit „präklinischer oder offenkundiger“ HFpEF von großem Nutzen ist.
Tatsächlich konkurrierten oder übertrafen einige der „ziemlich erheblichen“ Vorteile der Intervention die Beobachtungen seiner Gruppe bei verfügbaren HFpEF-Medikamententherapien, einschließlich der SGLT2-Inhibitoren, beobachtete Markus Meyer, MD, PhD, University of Minnesota College of Medicine, Minneapolis.
Darüber hinaus sei die Studie möglicherweise „die erste, die zeigt, dass wir mit diesem Ansatz tatsächlich auch Vorhofflimmern reduzieren können“, sagte er dasherz.org | Medscape-Kardiologie.
Meyer sagte, seine Gruppe sei „zuversichtlich“, dass die HR-Modulationsstrategie in geeigneten klinischen Studien erfolgreich sein wird und dass „Herzschrittmacher am Ende eine Behandlungsmethode für HFpEF werden“.
Meyer ist leitender Autor der Veröffentlichung des Prozesses vom 1. Februar in JAMA Kardiologiemit der Hauptautorin Margaret Infeld, MD, University of Vermont, Burlington.
An der Studie nahmen Herzschrittmacherpatienten mit HFpEF im Stadium B oder C teil – d. h. entweder asymptomatisch mit struktureller Erkrankung oder vollständig symptomatisch. Aber Meyer sagte: „Wir haben gesehen, dass der Behandlungseffekt bei Patienten mit offensichtlicher Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion viel ausgeprägter war.“
Herausforderndes Beta-Blocker-Dogma
Die Studie, heißt es in dem Bericht, „widerspricht dem kanonischen Denken“, indem sie darauf hindeutet, dass HFpEF-Patienten von einer höheren Ruheherzfrequenz profitieren könnten, was vermutlich die diastolische Füllzeit verkürzen würde. Es “kann auch dazu beitragen, die Überverschreibung von Betablockern zu reduzieren, um höhere Herzfrequenzen in dieser Bevölkerungsgruppe zu ermöglichen”.
In der Tat, beobachtete Meyer, weiß niemand wirklich, ob Betablocker bei HFpEF wirken, „weil sie wirklich noch nie in einer randomisierten kontrollierten Studie mit ausreichender Power untersucht wurden“.
Die aktuelle Studie “schreibt im Grunde neu, was wir über die Pathophysiologie dieser Form der klinischen Herzinsuffizienz wissen”, sagte Michael R. Zile, MD, Medical University of South Carolina und Veterans Affairs Medical Center, Charleston, der nicht an der Studie teilgenommen hat oder Bericht.
Zuvor bei HFpEF, sagte Zile dasherz.org | Medscape-Kardiologie„jeder dachte, man müsste die Diastole länger machen, damit sich der Ventrikel länger füllen kann. Und nichts davon machte wirklich Sinn. Es wurde nur irgendwie als Dogma akzeptiert.“
Die Idee führte zu einem weit verbreiteten Einsatz von Betablockern bei HFpEF, aber „stellte sich einfach als nicht wahr heraus“. Tatsächlich haben europäische und nordamerikanische Richtlinien, so Zile, „alle Betablocker aus der Gleichung für HFpEF herausgenommen“, mit Ausnahme der Behandlung von Komorbiditäten, die mit HFpEF in Verbindung gebracht werden können, wie Bluthochdruck oder Vorhofflimmern.
Viele Patienten mit HFpEF und chronotroper Inkompetenz könnten mit Standardschrittmachern versorgt werden, die hauptsächlich über das Reizleitungssystem stimuliert werden, bekommen sie aber nicht, beobachtete er.
Die aktuelle Studie könnte helfen, das zu ändern. Niemand schlägt auf der Grundlage der aktuellen Studie vor, „dass wir damit beginnen, Schrittmacher bei jedem einzelnen Patienten mit HFpEF einzusetzen“, sagte Zile. Dennoch bietet die Studie für HFpEF-Patienten, die bereits einen Herzschrittmacher tragen, „angemessene Sicherheit“, dass ihre Kriterien für eine erhöhte Herzfrequenz in Ruhe die Symptome durchaus verbessern können.
Darüber hinaus, fügte er hinzu, deutet dies darauf hin, dass solche Schrittmacher, die wie in der Studie programmiert sind, möglicherweise HFpEF-Patienten ohne chronotrope Inkompetenz, aber mit anhaltenden Symptomen trotz leitliniengerechter medikamentöser Therapie einen Schub geben könnten. Das ist es sicherlich wert, in weiteren Studien untersucht zu werden, sagte Zile.
Wie die Studie funktionierte
An der monozentrischen Studie nahmen 107 Teilnehmer mit HFpEF und Herzschrittmachern teil, die zu Studienbeginn auf eine Backup-Ruheherzfrequenz von 60 bpm eingestellt waren; ihr Alter lag im Durchschnitt bei 75 und 48 % waren Frauen. Es wurden nur Patienten mit Geräten zur atrialen Stimulation, Reizleitungssystem-Stimulation oder biventrikulären Stimulation – die wahrscheinlich keine ventrikuläre Dyssynchronie fördern – eingeschlossen.
Sie wurden nach dem Zufallsprinzip doppelblind zugewiesen, um ihre Geräte auf eine beschleunigte Backup-Rate einzustellen oder mit 60 Schlägen pro Minute fortzusetzen. Die für die 50 Patienten der Interventionsgruppe festgelegte Backup-Ruhefrequenz wurde basierend auf der Körpergröße und anderen Faktoren individualisiert; der Median lag bei 75 bpm.
Die Ergebnisse des Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ), dem primären Endpunkt, verbesserten sich in der Interventionsgruppe im Vergleich zum Ausgangswert um etwa 11 Punkte nach 1 Monat und um 15 Punkte nach 1 Jahr (P < 0,001).
Die Werte in der Normalversorgungsgruppe verschlechterten sich um einen halben Punkt und um 3,5 Punkte nach 1 Monat und 1 Jahr (P = 0,03).
Bei allen wichtigen sekundären Endpunkten zeigten sich konsistente Vorteile für die beschleunigte HR-Strategie. Zum Beispiel fielen die Spiegel des N-terminalen natriuretischen Peptids vom Pro-B-Typ (NT-proBNP) nach 1 Monat in der Gruppe mit beschleunigter Herzfrequenz um durchschnittlich 109 pg/dl und stiegen in der Gruppe mit üblicher Behandlung um durchschnittlich 128 pg/dl Gruppe (P = 0,02).
Das durchschnittliche tägliche Aktivitätsniveau, das durch den Schrittmacher überwacht wird, stieg in der Gruppe mit beschleunigter Herzfrequenz bis 1 Jahr um 47 Minuten an, verglichen mit einem Abfall von 22 Minuten bei denjenigen, die der Standardversorgungsrate zugewiesen wurden (P < 0,001).
Vorhofflimmern wurde bei 18 % der Interventionspatienten bei der Nachbeobachtung nach 1 Jahr festgestellt, gegenüber 31 % zu Studienbeginn. Ihr Risikoverhältnis für Vorhofflimmern nach 1 Jahr betrug 0,73 (95 % KI, 0,55 – 0,99, P = 0,04) im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Bei anderen Patienten mit HFpEF „haben wir Stimulationsstudien durchgeführt, bei denen wir einfach die Stimulationsfrequenz hochgefahren haben, und wir sehen, dass diese Drücke im linken Vorhof tatsächlich sofort abfallen“, sagte Meyer. Es ist diese „Entlastung der Vorhöfe“, fügte er hinzu, die wahrscheinlich zu einer Verringerung des Vorhofflimmerns führt.
Meyer berichtet, ein an Medtronic lizenziertes Patent für Herzschrittmacher für HFpEF zu besitzen. Angaben zu den anderen Autoren sind im Bericht enthalten. Zile sagte, er berate Medtronic und habe keine anderen relevanten finanziellen Beziehungen.
JAMA Cardiol. Online veröffentlicht am 1. Februar 2023. Zusammenfassung
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